Calea RAS-RAF-MEK-ERK

(categorie: Biologie celulară)

Calea RAS–RAF–MEK–ERK este una dintre principalele cascade de semnalizare pornite de receptorii tirozin-kinazici. Este asociată în special cu proliferarea și diferențierea celulară și este cunoscută și ca cascada MAPK.

Numele enumeră componentele în ordinea în care se activează, fiecare fosforilând-o pe următoarea, până la ERK, care intră în nucleu și modifică expresia genelor.

Cum funcționează

Receptorul activat creează, prin fosfotirozine, puncte de andocare pentru proteine care activează RAS. RAS activ recrutează și activează RAF, care fosforilează MEK, care fosforilează ERK. Fiecare etapă amplifică semnalul, astfel încât un număr mic de receptori activați produce un răspuns substanțial.

RAS este o proteină care leagă GTP și funcționează ca un comutator: activă când leagă GTP, inactivă după hidroliza acestuia. Mutațiile care împiedică hidroliza o mențin permanent pornită.

Unde se rupe lanțul în tumori

RAS

Mutațiile KRAS și NRAS mențin proteina activă indiferent de semnalul primit de la receptor. Sunt printre cele mai frecvente mutații din oncologie și au consecințe terapeutice directe.

RAF

Mutația BRAF V600E este exemplul clasic, frecventă în melanom și prezentă într-un subset de cancere colorectale. Pentru ea există inhibitori specifici.

Receptorul din amonte

Mutațiile activatoare ale EGFR pornesc calea de la primul nivel, iar aici blocarea receptorului are sens terapeutic.

Relevanță clinică

Calea explică cea mai importantă regulă a terapiilor anti-EGFR în cancerul colorectal. Dacă EGFR este un întrerupător aflat la începutul unui circuit, RAS este o componentă aflată în aval. O mutație care menține RAS activ permanent face inutilă blocarea întrerupătorului: semnalul pornește de mai jos.

Studiul publicat în 2008 de Amado și colaboratorii a arătat că beneficiul panitumumabului era limitat la pacienții cu tumori fără mutații KRAS, iar analizele ulterioare au extins regula la NRAS.

Ce se testează

În cancerul colorectal metastatic, statusul KRAS și NRAS se determină înaintea unei terapii anti-EGFR și face parte din testele de diagnostic asociate acestor medicamente. Pentru tumorile cu mutația BRAF V600E s-a dezvoltat o combinație între un inhibitor BRAF și cetuximab.

Factori care influențează intensitatea semnalului pe această cale

Activarea receptorului din amonte.

Mutațiile RAS și RAF, care decuplează calea de controlul receptorului.

Buclele de feedback negativ, care atenuează semnalul la mai multe niveluri.

Alte căi paralele, în special PI3K–AKT–mTOR, care pot susține celula când această cale este blocată.

De ce contează

Această cale este cea mai bună ilustrare a logicii oncologiei moleculare: nu este suficient să identifici ținta medicamentului, trebuie înțeles întregul circuit în care ea funcționează. Un medicament corect, administrat unei tumori cu ținta prezentă, poate fi complet ineficient dacă circuitul este scurtcircuitat mai jos.

Concluzie

Calea RAS–RAF–MEK–ERK transmite semnalul de proliferare de la receptorii tirozin-kinazici până în nucleu, fiecare componentă fosforilând-o pe următoarea. Mutațiile KRAS, NRAS și BRAF o activează independent de receptor, motiv pentru care terapiile anti-EGFR nu funcționează în tumorile colorectale cu RAS mutant. Testarea statusului RAS precede tratamentul.