Deleție a exonului 19

(categorie: Oncologie)

Deleția exonului 19 este pierderea unui scurt fragment din gena EGFR, în regiunea care codifică domeniul tirozin-kinazic al receptorului. Este una dintre cele două mutații activatoare clasice ale EGFR din cancerul pulmonar fără celule mici, alături de L858R.

Rezultatul este un receptor care rămâne activ fără ligand și o tumoră adesea puternic dependentă de acest semnal.

Cum funcționează

Fragmentul pierdut se află într-o buclă care, în receptorul normal, menține domeniul kinazic în configurație inactivă până la sosirea semnalului. Scurtarea ei deplasează echilibrul spre forma activă: receptorul se comportă ca și cum ar fi fost stimulat permanent.

Aceeași modificare schimbă și geometria buzunarului de legare a ATP-ului, ceea ce explică de ce inhibitorii se leagă mai bine de receptorul mutant decât de cel normal — baza selectivității relative a acestor medicamente.

Profilul clinic

Unde apare mai frecvent

La pacienții din Asia de Est, la nefumători și în adenocarcinoame. Poate apărea însă la oricine, motiv pentru care testarea nu se limitează la aceste grupe.

Răspunsul la tratament

Împreună cu L858R, este mutația pentru care inhibitorii EGFR au cel mai bun efect. Osimertinibul, din generația a treia, este aprobat pentru aceste modificări identificate printr-un test aprobat.

Nu toate delețiile sunt identice

Sub denumirea del19 se ascund mai multe variante, cu lungimi și poziții diferite, iar unele date sugerează răspunsuri ușor diferite la tratament.

Relevanță clinică

În 2024, FDA a aprobat combinația osimertinib plus chimioterapie pentru cancerul pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic cu deleție a exonului 19 sau mutație L858R, și a extins utilizarea osimertinibului la anumite cazuri nerezecabile în stadiul III cu aceleași modificări, după chimioradioterapie. În același an a fost aprobată și combinația amivantamab plus lazertinib în prima linie.

Testarea nu mai este rezervată bolii metastatice: pentru tumorile operate, identificarea unei deleții clasice poate schimba tratamentul postoperator.

Cum se detectează

Din țesutul tumoral obținut la diagnostic — prin bronhoscopie, puncție ghidată imagistic sau intervenție chirurgicală — de preferință prin secvențiere de nouă generație, care analizează simultan mai multe gene. Când țesutul este insuficient, analiza se poate face din sânge, prin biopsie lichidă; un rezultat negativ pe sânge nu exclude însă mutația.

Factori care influențează evoluția sub tratament

Varianta exactă a deleției, care poate influența ușor răspunsul.

Prezența altor modificări moleculare în aceeași tumoră.

Generația de inhibitor folosită și penetrarea ei în sistemul nervos central.

Apariția mutațiilor de rezistență, în special T790M după inhibitorii de primă generație.

De ce contează

Identificarea acestor mutații, în 2004, a deschis unul dintre cele mai importante capitole ale medicinei de precizie. Până atunci, cancerul pulmonar era tratat după tipul histologic; de atunci, diagnosticul cancer pulmonar nu mai descrie singur biologia relevantă pentru tratament.

Concluzie

Deleția exonului 19 elimină un fragment din domeniul kinazic al EGFR și lasă receptorul activ fără ligand. Împreună cu L858R, este mutația activatoare clasică din cancerul pulmonar fără celule mici, pentru care inhibitorii EGFR — osimertinibul în primul rând — au cea mai bună eficacitate. Se detectează prin secvențiere din țesut sau, când acesta lipsește, din sânge.