Osimertinib

(categorie: Farmacologie)

Osimertinibul este un inhibitor de tirozin-kinază EGFR de generația a treia, administrat oral, proiectat pentru două probleme pe care generațiile anterioare nu le rezolvau: mutația de rezistență T790M și metastazele cerebrale.

Este, în prezent, una dintre cele mai importante componente ale tratamentului cancerului pulmonar fără celule mici cu mutații activatoare EGFR.

Cum funcționează

Se leagă covalent, deci ireversibil, de o cisteină din buzunarul de legare a ATP-ului, într-o poziție care rămâne accesibilă și atunci când treonina de pe poziția 790 a fost înlocuită cu metionină. Astfel, mutația care dezactivase inhibitorii de primă generație nu îl afectează.

În plus, molecula are proprietăți fizico-chimice care îi permit să traverseze mai bine bariera hemato-encefalică decât predecesorii — un avantaj important, pentru că metastazele cerebrale sunt frecvente în această boală.

Indicațiile principale

Prima linie în boala avansată

Pentru tumorile cu deleție a exonului 19 sau mutație L858R. În 2024, FDA a aprobat și combinația cu chimioterapie pentru boala local avansată sau metastatică cu aceste modificări.

Stadiul III nerezecabil

În 2024, utilizarea a fost extinsă la anumite cazuri de boală nerezecabilă în stadiul III cu aceleași modificări, după chimioradioterapie.

După rezistența la generațiile anterioare

Indicația inițială: tumorile care au dezvoltat mutația T790M sub tratament cu un inhibitor de primă sau de a doua generație.

Relevanță clinică

Pentru că este folosit tot mai mult din prima linie, peisajul rezistenței s-a schimbat. T790M a devenit rar ca mecanism de eșec, locul lui fiind luat de mutația C797S, care modifică exact cisteina de care depinde legarea covalentă a osimertinibului, și de amplificarea genei MET.

Testarea se extinde și spre stadiile precoce: pentru tumorile operate, identificarea unei mutații EGFR clasice poate schimba tratamentul de după intervenție.

Ce presupune tratamentul

Administrare orală zilnică, pe termen lung, cu monitorizarea toleranței cutanate și digestive, a funcției cardiace și, în unele protocoale, a intervalului QT. Profilul de toxicitate cutanată este, în general, mai blând decât al generațiilor anterioare, pentru că molecula este mai selectivă pentru receptorul mutant decât pentru cel normal.

Factori care influențează durata răspunsului

Tipul mutației activatoare — deleția exonului 19 are, în general, un răspuns mai bun decât L858R.

Prezența metastazelor cerebrale și gradul de control al acestora.

Apariția mutației C797S sau a altor mecanisme de rezistență.

Folosirea în combinație cu chimioterapia, care în studii a prelungit controlul bolii cu prețul unei toxicități mai mari.

De ce contează

Osimertinibul este probabil cel mai clar exemplu de medicament proiectat pornind de la un mecanism de rezistență. Nu a fost descoperit și apoi testat: a fost construit pentru a ocoli o mutație cunoscută. Că a fost, la rândul lui, ocolit printr-o altă mutație nu diminuează realizarea — arată doar că jocul continuă.

Concluzie

Osimertinibul este inhibitorul EGFR de generația a treia, care se leagă covalent într-o poziție neafectată de mutația T790M și pătrunde bine în sistemul nervos central. Este folosit în prima linie pentru deleția exonului 19 și L858R, inclusiv în combinație cu chimioterapia și în stadiul III nerezecabil. Rezistența la el apare prin mutația C797S sau prin amplificarea MET.