HER2

(categorie: Oncologie)

HER2 este al doilea membru al familiei ERBB de receptori tirozin-kinazici, codificat de gena ERBB2. Particularitatea lui este că nu are un ligand propriu identificat: se activează prin asocierea cu alți receptori ai familiei.

Amplificarea genei ERBB2 produce o semnalizare proliferativă puternică în anumite tumori, iar descoperirea acestei dependențe a dus la trastuzumab și apoi la o întreagă clasă de medicamente anti-HER2.

Cum funcționează

Fără ligand propriu, HER2 depinde de parteneri. Este însă partenerul preferat al celorlalți receptori din familie, iar perechea cu HER3 este deosebit de activă: HER3 leagă ligandul, HER2 furnizează activitatea kinazică.

Când gena este amplificată, numărul de receptori de pe suprafață crește mult, iar asocierea devine probabilă chiar fără stimulare — un semnal de proliferare care nu mai depinde de context.

Unde contează clinic

Cancerul mamar

Contextul în care biologia HER2 a fost elucidată și în care terapiile anti-HER2 au schimbat cel mai mult prognosticul. Testarea amplificării face parte din evaluarea standard a tumorii.

Cancerul gastric și alte tumori

Amplificarea HER2 apare și în cancerul gastric, în cel al jonctiunii eso-gastrice și, mai rar, în alte localizări, cu indicații terapeutice proprii.

Ca mecanism de rezistență

Într-o tumoră tratată pentru o altă țintă, amplificarea HER2 poate apărea ca rută de ocolire, menținând semnalul proliferativ cu receptorul inițial blocat.

Relevanță clinică

Trastuzumabul se leagă de domeniul extracelular al receptorului; pertuzumabul se leagă în altă poziție și împiedică asocierea cu alți receptori, astfel încât combinația blochează receptorul mai complet. Există și inhibitori de tirozin-kinază activi pe HER2 și conjugate anticorp-medicament, care folosesc receptorul pentru a livra o substanță citotoxică în interiorul celulei.

Pentru pacient, consecința practică este că tumora HER2-pozitivă nu mai are prognosticul pe care îl avea înaintea acestor terapii — una dintre cele mai clare demonstrații ale valorii unui biomarker.

Cum se testează

Se evaluează supraexpresia proteinei prin imunohistochimie și, în cazurile echivoce, amplificarea genei prin hibridizare in situ. Rezultatul decide accesul la terapiile anti-HER2 și face parte din testele de diagnostic asociate acestor medicamente. Pragurile de pozitivitate au fost revizuite în timp, odată cu apariția medicamentelor active și la niveluri mai mici de expresie.

Factori care influențează intensitatea semnalului

Numărul de copii ale genei ERBB2 — determinantul principal.

Disponibilitatea partenerilor de asociere, în special HER3.

Prezența unei terapii anti-HER2 și gradul în care aceasta blochează asocierea.

Starea căilor din aval, care pot susține celula independent de receptor.

De ce contează

HER2 și EGFR sunt înrudiți, dar nu sunt aceeași țintă — o distincție care se pierde frecvent în discuțiile despre terapii anti-HER. Mecanismul dominant diferă: pentru EGFR în cancerul pulmonar contează mutațiile activatoare, pentru HER2 contează amplificarea genei. Două anomalii diferite, pe doi receptori din aceeași familie, cu teste și medicamente diferite.

Concluzie

HER2 este receptorul din familia ERBB fără ligand propriu, care se activează prin asociere cu alți membri, mai ales cu HER3. Amplificarea genei ERBB2 produce un semnal proliferativ independent de context și este ținta trastuzumabului, pertuzumabului și a conjugatelor anticorp-medicament. Se testează prin imunohistochimie și hibridizare in situ, nu prin căutarea de mutații.