Familia ERBB

(categorie: Biologie celulară)

Familia ERBB cuprinde patru receptori tirozin-kinazici înrudiți: EGFR (ERBB1 sau HER1), HER2 (ERBB2), HER3 (ERBB3) și HER4 (ERBB4). Ei funcționează ca o rețea, nu ca patru receptori independenți.

Numele ERBB provine de la o oncogenă virală, erythroblastic leukemia viral oncogene, identificată înainte de a se cunoaște legătura cu receptorul uman — un detaliu care arată cât de devreme s-a intuit relația dintre acești receptori și cancerul.

Cum funcționează

Receptorii pot forma perechi între ei, inclusiv perechi mixte. Asocierea decide ce semnal se transmite: combinații diferite recrutează proteine diferite de semnalizare și produc răspunsuri diferite în aceeași celulă.

Rezultatul este un sistem cu mult mai multe stări decât suma componentelor. Patru receptori, mai mulți liganzi și perechi variabile generează o rețea în care același ligand poate avea efecte distincte în funcție de ce receptori sunt disponibili.

Cei patru membri

EGFR (HER1)

Singurul cu liganzi proprii bine caracterizați și cu activitate kinazică completă. Relevant clinic în cancerul pulmonar fără celule mici, în cancerul colorectal și în cancerele capului și gâtului.

HER2 și HER3

HER2 nu are ligand propriu, dar este partenerul preferat al celorlalți; HER3 are activitate kinazică slabă, însă devine un transmițător puternic când se asociază cu HER2. Împreună formează cuplul cel mai activ al familiei.

HER4

Cel mai puțin exploatat terapeutic. Are roluri în dezvoltarea inimii, a sistemului nervos și a glandei mamare, iar funcțiile lui par în parte opuse celor ale celorlalți membri.

Relevanță clinică

Familia a generat două clase terapeutice majore, dezvoltate aproape în paralel: terapiile anti-EGFR și terapiile anti-HER2. Trastuzumabul și pertuzumabul vizează HER2, cetuximabul și panitumumabul vizează EGFR, iar inhibitorii de tirozin-kinază acționează asupra domeniilor intracelulare.

Înrudirea explică de ce unele medicamente nu sunt strict specifice. Afatinibul și dacomitinibul, inhibitori ireversibili de generația a doua, acționează asupra mai multor membri ai familiei — avantaj în unele situații, sursă de toxicitate în altele.

De ce testarea nu poate fi globală

EGFR și HER2 nu sunt aceeași țintă și nu se testează la fel. Pentru EGFR în cancerul pulmonar se caută mutații activatoare specifice; pentru HER2 în cancerul mamar sau gastric se caută amplificarea genei ERBB2 și supraexpresia proteinei. Rezultatele nu sunt interschimbabile.

Factori care influențează semnalul produs de rețea

Care receptori sunt prezenți pe celulă și în ce cantități.

Ce liganzi sunt disponibili local — unii receptori nu au niciunul propriu.

Perechile care se formează efectiv, care decid proteinele recrutate în aval.

Prezența unei terapii care blochează un membru, ceea ce poate deplasa semnalizarea spre alt partener.

De ce contează

Familia ERBB este probabil cel mai bine studiat exemplu de rețea de receptori din biologia umană, iar lecția ei a fost reținută: o țintă terapeutică nu poate fi evaluată izolat de partenerii cu care interacționează. Multe dintre strategiile terapeutice recente — anticorpi bispecifici, combinații de inhibitori — sunt răspunsuri directe la această redundanță.

Concluzie

Familia ERBB cuprinde EGFR, HER2, HER3 și HER4, receptori înrudiți care formează perechi între ei și funcționează ca o rețea. HER2 nu are ligand propriu, HER3 are activitate kinazică slabă, iar combinațiile lor decid semnalul transmis. Redundanța rețelei explică atât succesul terapiilor anti-EGFR și anti-HER2, cât și rezistența care apare la ambele.