Tirozin-kinază

(categorie: Biochimie)

Tirozin-kinaza este o enzimă care transferă o grupare fosfat pe un reziduu de tirozină dintr-o proteină. Tirozina este unul dintre cei douăzeci de aminoacizi, iar fosforilarea ei schimbă forma și proprietățile proteinei care o conține.

Enzimele de acest tip pot fi receptori de membrană, precum EGFR, sau proteine intracelulare care funcționează mai jos în cascadele de semnalizare.

Cum funcționează

Fosforilarea este unul dintre principalele sisteme prin care celulele pornesc, opresc sau modifică activitatea proteinelor. Gruparea fosfat este voluminoasă și încărcată negativ, astfel încât adăugarea ei poate schimba configurația unei proteine sau poate crea un situs de legare pentru alta.

Reversibilitatea este esențială: fosfatazele îndepărtează grupările fosfat, iar echilibrul dintre kinaze și fosfataze determină durata semnalului. Un semnal fiziologic este, prin definiție, limitat în timp.

De ce este un mecanism atât de exploatabil terapeutic

Un punct de control unic

Activitatea enzimatică se desfășoară într-un buzunar de legare a ATP-ului, bine definit structural. O moleculă mică proiectată să ocupe acel buzunar poate opri întreaga cascadă care pornește de acolo.

Specificitate posibilă

Diferențele dintre buzunarele diferitelor kinaze permit proiectarea de inhibitori relativ selectivi — deși niciunul nu este complet specific, de unde provin multe efecte adverse.

Mutațiile schimbă buzunarul

O mutație care modifică situsul de legare poate face medicamentul ineficient. Așa funcționează mutația T790M, care a produs rezistența la inhibitorii EGFR de primă generație.

Relevanță clinică

Clasa inhibitorilor de tirozin-kinază a schimbat prognosticul mai multor cancere. Imatinibul în leucemia mieloidă cronică a fost demonstrația inițială, urmată de inhibitorii EGFR în cancerul pulmonar și de numeroase alte molecule.

Limitarea comună este rezistența. Pentru că medicamentul acționează asupra unui singur punct al unui circuit, tumora poate ocoli blocajul prin mutarea situsului de legare, prin amplificarea unei alte kinaze sau prin activarea unei căi paralele.

Cum apare în practica medicală

Numele medicamentelor din această clasă se termină, prin convenție internațională, în -inib: imatinib, gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib. Sufixul este un indiciu util: semnalează o moleculă mică administrată de obicei oral, care acționează în interiorul celulei, spre deosebire de anticorpii monoclonali, cu nume în -mab, administrați intravenos.

Factori care influențează activitatea enzimei

Legarea ligandului la receptor, pentru kinazele care sunt receptori.

Dimerizarea — asocierea în perechi este pasul care activează domeniul kinazic al multor receptori.

Mutațiile din domeniul kinazic — pot face enzima activă permanent sau rezistentă la inhibitori.

Fosfatazele și proteinele de feedback, care sting semnalul.

De ce contează

Până la sfârșitul anilor 1970 nu era clar cum un semnal din exteriorul celulei își putea face cunoscută prezența în interior. Identificarea fosfotirozinei ca produs al activității kinazice stimulate de EGF a oferit răspunsul și a deschis, simultan, drumul către o întreagă generație de medicamente.

Concluzie

Tirozin-kinaza transferă grupări fosfat pe reziduuri de tirozină și este mecanismul central prin care semnalele extracelulare se traduc în răspunsuri intracelulare. Buzunarul de legare a ATP-ului o face o țintă farmacologică accesibilă, de unde clasa inhibitorilor cu nume în -inib. Mutațiile care modifică acel buzunar sunt principalul mecanism de rezistență.