Fosfotirozină

(categorie: Biochimie)

Fosfotirozina este tirozina care a primit o grupare fosfat. Identificarea ei, în 1980, a demonstrat că receptorul EGF fosforilează reziduuri de tirozină — adică faptul că EGFR este un receptor tirozin-kinazic.

Descoperirea a fost făcută de Hidesaburo Ushiro și Stanley Cohen, folosind celulele A431, o linie de carcinom epidermoid uman cu niveluri neobișnuit de mari de EGFR.

Cum funcționează

Gruparea fosfat adaugă volum și încărcătură negativă într-un punct precis al proteinei. Efectul nu este doar structural: fosfotirozina devine un punct de andocare recunoscut de domenii specializate ale altor proteine, care se leagă acolo și preiau mesajul.

Astfel, un receptor fosforilat nu transmite un singur semnal, ci asamblează un complex de proteine de semnalizare la fața internă a membranei — punctul de plecare al mai multor căi simultane.

Ce a schimbat identificarea ei

A explicat transmiterea semnalului

Până atunci nu era clar cum o moleculă din exteriorul celulei putea modifica comportamentul nucleului fără să intre în celulă. Fosforilarea tirozinei a oferit mecanismul.

A conectat semnalizarea cu oncologia

Mai multe oncogene virale s-au dovedit a fi tirozin-kinaze, iar legătura dintre fosforilarea tirozinei și transformarea tumorală a devenit una dintre direcțiile majore ale cercetării oncologice.

A creat o clasă de medicamente

Dacă fosforilarea tirozinei pornește cascada, blocarea enzimei care o produce o oprește. Pe acest raționament s-a construit clasa inhibitorilor de tirozin-kinază.

Relevanță clinică

Fosfotirozina este rară în proteinele celulare în condiții normale — mult mai rară decât serina și treonina fosforilate — ceea ce o face un marcator sensibil al activării semnalizării. Anticorpii anti-fosfotirozină sunt instrumente standard de laborator pentru a verifica dacă o cale este activă.

În cercetarea farmacologică, scăderea nivelului de fosfotirozină după administrarea unui inhibitor este una dintre dovezile că medicamentul își atinge ținta în celulă.

Unde se întâlnește termenul

În practica clinică, termenul nu apare: niciun test de rutină nu îl măsoară. El apare însă în explicațiile mecanismului de acțiune al terapiilor țintite și în literatura care descrie de ce o anumită mutație face o tumoră sensibilă sau rezistentă la un medicament.

Factori care influențează nivelul de fosfotirozină

Activitatea kinazelor — determinantul direct.

Activitatea fosfatazelor, care îndepărtează gruparea fosfat și sting semnalul.

Prezența unui inhibitor de tirozin-kinază, care reduce fosforilarea.

Mutațiile activatoare, care mențin fosforilarea chiar în absența ligandului.

De ce contează

Articolul publicat în 1980 de Ushiro și Cohen ocupă trei pagini și nu anunță nicio terapie. Totuși, el este veriga fără care nu ar fi existat osimertinibul, imatinibul sau trastuzumabul — un exemplu de cât de departe poate ajunge o constatare biochimică aparent îngustă.

Concluzie

Fosfotirozina este tirozina fosforilată, iar identificarea ei în 1980 a demonstrat că EGFR este o tirozin-kinază. Ea funcționează ca punct de andocare pentru proteinele de semnalizare și este rară în condiții normale, ceea ce o face un marcator sensibil al activării unei căi. Descoperirea ei a deschis drumul către clasa inhibitorilor de tirozin-kinază.