Hemocromatoză ereditară

(genetică, hepatologie, endocrinologie)

Hemocromatoza ereditară (HH) este cea mai frecventă boală genetică autosomal recesivă la populațiile de origine nord-europeană, caracterizată prin absorbție intestinală crescută și neregulată de fier, cu acumulare progresivă de fier în organe parenchimatoase. Este cauzată în >80% din cazuri de mutații homozigote în gena HFE (high iron gene) pe cromozomul 6p21, cel mai frecvent mutația C282Y (substituție cisteină → tirozina la codonul 282). Prevalența homozigoților C282Y în populația nord-europeană este de ~1:200–400, dar penetranța clinică este variabilă: nu toți homozigoții dezvoltă boală manifestă. Boala poate fi complet prevenită prin diagnostic precoce și flebotomie regulată.

Mecanismul biologic

•  Mutația HFE și hepcidina — proteina HFE normală interacționează cu receptorul transferinei (TfR2) și cu hemojuvelina (HJV) în hepatocite pentru a semnaliza nivelul depozitelor de fier și a stimula secreția de hepcidina; mutația C282Y perturbă structura proteinei HFE (pierderea legăturii disulfidice critice), împiedicând-o să ajungă corect la membrana celulară și să interacționeze cu complexul TfR2-HJV; fără această semnalizare, ficatul produce insuficientă hepcidina raportat la depozitele de fier; ferroportina rămâne activă, absorbția intestinală continuă necontrolat

•  Acumularea fierului și afectarea organelor — fierul se acumulează progresiv în hepatocite (fibroză → ciroză hepatică), celule pancreatice exocrine și endocrine (diabet secundar prin distrucție insulară, pancreatită cronică), cardiomiocite (cardiomiopatie dilatativă, aritmii), articulații (artropatie prin depozite de pirofofat de calciu, tipic articulația MCF2-3), hipofiza (hipogonadism hipogonadotrop prin acumulare în gonadotropi), piele (hiperpigmentare melanică — triada clasică ciroza + diabet + bronzare = diabetul bronzat)

•  Alte mutații HH — HH tip 2 (juvenilă): mutații în hemojuvelina (HJV, HH2A) sau hepcidina (HAMP, HH2B); debut în decadele 2–3, mai sever; HH tip 3: mutații TfR2; HH tip 4 (feroceruloplasminemia): mutații ferroportina — fenotip de supraîncărcare cu fier cu hepcidina funcțională; HH non-HFE în total reprezintă sub 5% din cazuri

•  Penetranța variabilă — nu toți homozigoții C282Y dezvoltă boală clinică manifesta; studii de cohortă mari (HealthIron, HEIRS) arată că 28–38% din bărbații homozigoți C282Y dezvoltă boală manifestă pe parcursul vieții, față de 1–2% la femei (protecție prin pierderea menstruală de fier); factorii care cresc penetranța: sex masculin, consum de alcool, steatohepatita non-alcoolică, infecții hepatice virale concomitente

Contexte clinice relevante

•  Diagnosticul — TSAT persistent >45% (femei) sau >50% (bărbați) în absența inflamației: primul semnal de alertă; feritina progresiv crescută (>200 ng/mL femei, >300 ng/mL bărbați în stadii precoce, până la >1000 ng/mL în boală avansată); testarea genetică HFE: C282Y și H63D prin PCR; biopsia hepatică: pentru stadializarea fibrozei când feritina >1000 ng/mL sau transaminaze crescute; IRM hepatic: cuantificarea non-invazivă a fierului hepatic

•  Tratamentul — flebotomia terapeutică este tratamentul de primă linie: 450–500 mL sânge (echivalentul a ~250 mg fier) la 1–2 săptămâni în faza de depletie; menținerea feritinei la 50–100 ng/mL și TSAT sub 50% în faza de întreținere; flebotomiile de întreținere la 2–4 ori/an; diagnosticat precoce (înainte de ciroză sau diabet), boala are prognostic excelent cu tratament corect; ciroza hepatică și diabetul instalate nu se reverseaza complet prin flebotomie

•  Screeningul familial — rudele de gradul I ale unui homozigot C282Y confirmat ar trebui testate pentru mutații HFE și TSAT; detectarea precoce la rude asimptomatice permite tratament preventiv înainte de acumularea leziunilor de organ

hemocromatoza ereditară este boala genetică frecventă cel mai adesea diagnosticată tardiv — după decenii de acumulare de fier și de leziuni de organ — deoarece simptomele precoce (oboseală, artralgie, libido redus) sunt nespecifice și frecvent atribuite altor cauze. un TSAT persistent crescut la o persoana aparent sanatoasă este semnalul de alertă care nu trebuie ignorat. tratamentul (flebotomia) este simplu, eficient și previne total complicațiile dacă este inițiat înainte de instalarea cirozei sau diabetului.