Ribonucleotid reductază

32 « Back to Glossary Index

(biochimie moleculară, oncologie, hematologie)

Ribonucleotid reductaza (RNR) este enzima care catalizează pasul limitant și unic al sintezei de novo a deoxiribonucleotidelor (dNTP) — precursorii ADN. Conversia ribonucleotidelor (rNDP) la deoxiribonucleotide (dNDP): NDP + tioredoxin(SH)2 → dNDP + tioredoxin-S2. Deoarece dNTP nu pot fi obținute prin altă cale în cantități suficiente pentru replicarea ADN, RNR este absolut esențiala pentru orice celulă care se divide. La om, RNR este un heterotetramer format din două subunități RRM1 (catalitice) și două subunități RRM2 sau RRM2B; subunitatea RRM2 conține un cluster diferosic (2 atomi de fier) esențial pentru generarea radicalului tirozil necesar mecanismului catalitic. Absența fierului în centrul activ al RNR blochează sinteza ADN.

Mecanismul biologic

•  Mecanismul catalitic — RNR utilizează un radical liber stabil pe reziduul de tirozina 122 din subunitatea RRM2, menținut de clusterul de fier diferosic Fe(III)-Fe(III) adiacent; radicalul tirozil propagă un radical la situl catalitic din RRM1, unde are loc reducerea ribonucleotidului; fără fierul din clusterul diferosic, radicalul tirozil nu se poate forma și enzima este inactivă

•  Celulele cu risc crescut la deficitul de fier — celulele cu rată mare de proliferare sunt primele afectate de deficitul de fier prin inactivarea RNR: eritroblaștii (producția de 200 miliarde eritrocite/zi necesită sinteză ADN masivă); limfocitele T și B (proliferare clonală în răspunsul imun); celulele epiteliale intestinale (turnover complet la fiecare 3–5 zile); foliculii de păr (proliferare continuă în faza anagen); explică de ce infecțiile frecvente, tulburările digestive și căderea de păr precedă adesea anemia clinică

•  RNR și imunitate — proliferarea limfocitelor T CD4+ și CD8+ în răspunsul imun adaptativ necesită sinteză intensă de ADN mediată de RNR; deficitul de fier compromite proliferarea clonală, reducând magnitudinea și viteza răspunsului imun; efectul este documentat experimental în deficit controlat de fier la animale și corelat clinic cu susceptibilitatea crescută la infecții la copii cu anemie feriprivă

•  RNR ca țintă terapeutică în cancer — celulele tumorale au cerere enormă de dNTP pentru proliferarea rapidă și expresia RRM2 crescută; inhibitorii RNR sunt medicamente anticancerigene: hidroxiureea (inhibitor clasic al RNR, reduce dNTP și blochează ciclul celular) — utilizată în leucemia mieloidă cronică, policitemia vera, trombocitemia esențială și drepanocitoză; gemcitabina (analog de citozin care inhibă RNR după fosforilare) — utilizată în cancer pancreatic și pulmonar

Contexte clinice relevante

•  RNR și alopecia din deficitul de fier — foliculii de păr în faza anagen (creștere activă) au cerere mare de fier pentru RNR-dependenta sinteză ADN; deficitul de fier forțează trecerea prematură din anagen în telogen (faza de repaus), producând telogen effluvium; explicația biochimică pentru de ce căderea de păr este adesea primul simptom al deficitului de fier și de ce poate precede cu luni anemia clinică

•  RNR și imunosupresia în deficitul de fier — copiii cu anemie feriprivă severă au răspuns imun la vaccinuri redus și rate mai mari de infecții severe față de copiii normoferitici; un mecanism contribuitor este compromiterea proliferării limfocitare prin deficit de fier la nivelul RNR; repletia cu fier restaurează răspunsul imun

•  Hidroxiureea și anemia — hidroxiureea inhibă RNR și reduce proliferarea celulară; produce anemie macrocitară (eritrocite mari) prin supresia eritropoiezei, efect secundar util în policitemia vera dar advers la alți pacienți; monitorizarea hemoleucogramei sub hidroxiuree este obligatorie

ribonucleotid reductaza explică de ce deficitul de fier nu este o problemă exclusiv hematologică — este o problemă de replicare ADN în orice celulă cu proliferare activă. implicația clinică directă: simptomele de deficit de fier (imunitate scăzută, cădere de păr, tulburări epiteliale intestinale) nu apar pentru că sângele este slab, ci pentru că anumite celule nu mai pot produce ADN eficient. aceasta schimbă perspectiva: fierul nu este important pentru sânge — este important pentru orice celulă care trebuie să se dividă.

« Back to Glossary Index