LAT1 (SLC7A5) — transportorul aminoacizilor neutri mari

69 « Back to Glossary Index

(biochimie, farmacologie, neurobiologie)

LAT1 (Large neutral Amino acid Transporter 1, codat de gena SLC7A5) este un transportor membranar de aminoacizi neutri cu lanț mare, care mediază schimbul electroneutral bidirecțional al aminoacizilor neutri mari (LNAA) prin membranele celulare, inclusiv prin bariera hemato-encefalică (BHE). Funcționează ca anti-transportor 1:1 — importă un aminoacid în celulă în schimbul exportului altui aminoacid. La BHE, LAT1 este exprimat pe fața luminală a celulelor endoteliale cerebrale și este principalul mecanism prin care aminoacizii esențiali mari (leucina, izoleucina, valina, fenilalanina, tirozina, triptofanul, metionina, treonina, histidina) accesează compartimentul cerebral. Deoarece toți acești aminoacizi utilizează același transportor, competiția pentru LAT1 determină distribuția lor relativă în creier și, indirect, sinteza de neurotransmițători.

Mecanismul biologic

•  Mecanismul anti-transport — LAT1 funcționează ca schimbător electroneutral: pentru fiecare aminoacid importat în celulă, un alt aminoacid este exportat; nu consumă ATP direct (nu este ATPaza); gradientul de concentrație al aminoacizilor de ambele fețe ale membranei determina direcția netă a transportului; la BHE, concentrațiile plasmatice de LNAA sunt mai mari decât cele cerebrale, favorizând importul net în creier

•  Specificitatea de substrat — LAT1 transportă toți aminoacizii neutri mari: leucina, izoleucina, valina (BCAA), fenilalanina, tirozina, triptofanul, metionina, treonina, histidina; afinitate mai mare pentru aminoacizii aromatici (triptofan, tirozina, fenilalanina) și pentru leucina; nu transportă aminoacizii mici (glicina, alanina) sau cei încărcați (lizina, arginina, acid aspartic)

•  Competiția la BHE și neurotransmițătorii — sinteza serotoninei cerebrale depinde de disponibilitatea triptofanului în creier, care depinde de raportul triptofan/LNAA plasmatic (nu doar de triptofanul absolut); o creștere a concentrației plasmatice a oricărui alt LNAA (inclusiv treonina la doze mari) reduce proporțional transportul triptofanului spre creier prin competiție la LAT1; similar, tirozina (precursorul dopaminei și noradrenalinei) competiționează cu toți ceilalți LNAA

•  LAT1 și mTORC1 — leucina intracelulară activează mTORC1 prin senzorul Sestrin2; LAT1 este principalul importor de leucina în celule; expresia LAT1 este crescută de mTORC1 activ (feedback pozitiv); în celulele tumorale, supraexpresia LAT1 satisface cererea crescută de aminoacizi pentru biosinteza accelerată

•  LAT1 în cancer — LAT1 este supraexprimat în majoritatea tipurilor de cancer solid (mamar, pulmonar, colorectal, hepatocelular, glioblastom); celulele tumorale supraexprima LAT1 pentru a satisface cererea crescută de aminoacizi pentru proliferare; inhibitorii LAT1 (JPH203/Nanvuranlat) sunt investigați ca agenți anticanceroși în studii clinice de faza 1-2

Contexte clinice relevante

•  Fenilcetonuria (PKU) și LAT1 — în PKU, deficiența de fenilalanin-hidroxilaza produce acumularea fenilalaninei plasmatice; fenilalanina în exces competiționează cu triptofanul, tirozina și alți LNAA la LAT1, reducând dramatic transportul lor cerebral; consecința: deficit de serotonina, dopamina și noradrenalina cerebrale cu retard neurologic sever dacă nediagnosticată și netratata în primele zile de viață

•  Dieta și raportul LNAA — studii clinice au explorat modificarea raportului LNAA plasmatic ca strategie terapeutică în PKU (prin amestecuri de aminoacizi fara fenilalanina), în depresie (prin creșterea raportului triptofan/LNAA) și în autism (teoretic); implicația practică pentru suplimentare: un supliment cu un singur LNAA în doze mari modifică raportul și afectează transportul celorlalți

•  Transportori placentari — LAT1 și SNAT2 sunt expresi pe trofoblastul placentar, mediind transportul activ al aminoacizilor esențiali spre făt; gradientul fetoplacentar menține concentrații fetale de aminoacizi esențiali mai mari decât cele materne; restricția de creștere intrauterină (RCIU) este asociată cu expresia redusă a transportorilor placentari

LAT1 este motivul biologic concret pentru care suplimentarea agresivă cu un aminoacid esențial izolat nu este neutră față de ceilalți. un supliment de treonina la doze de 2-3g administrat izolat crește semnificativ raportul treonina/LNAA plasmatic, reducând proporțional transportul triptofanului, tirozinei și leucinei spre creier. la doze alimentare normale, competiția este fiziologică și echilibrată. la doze farmacologice de un singur aminoacid, competiția devine asimetrică. aceasta nu interzice suplimentarea, dar justifică precauția față de dozele mari de aminoacizi izolați.

« Back to Glossary Index