JNK (c-Jun N-terminal Kinase)

by Mihaela Marinescu
2 minutes read
« Back to Glossary Index

Biologie moleculara | Kinaze inflamatorii | Rezistenta la insulina

JNK (c-Jun N-terminal Kinase, sau SAPK — Stress-Activated Protein Kinase) este o kinaza din familia MAPK activata de stres celular, inflamatie, radiatii ultraviolete, agenti citotoxici si semnalizare TLR. JNK fosforileaza si activeaza factorul de transcriptie AP-1 (dimeri c-Jun/c-Fos), cu efecte asupra expresiei genelor inflamatorii, apoptozei si diferentierii celulare. In contextul metabolic, JNK este una dintre kinazele centrale care leaga inflamatia de rezistenta la insulina: fosforileaza IRS-1 pe serinaresiduuri inhibitorii, blocand semnalizarea insulinei in tesutul adipos, muskchi si ficat.

Mecanismul biologic

  • JNK este activata de MKK4/MKK7 (kinaze upstream) care sunt activate de un lanT kinazic complex declansat de TLR4, TNF-alfa, stres oxidativ, acizi grasi saturati si ER stress (stres al reticolului endoplasmatic)
  • Fosforilarea IRS-1 pe Ser307 (la soarece, echivalentul uman Ser312) de catre JNK deregleaza interactiunea IRS-1 cu receptorul insulinic si cu PI3K — blocand activarea downstream a Akt si GLUT4, reducand captarea glucozei
  • JNK1 (izoforma predominant in tesuturile periferice) este principalul mediator al rezistentei la insulina induse de obezitate; soarecii knockout JNK1 sunt protejati de rezistenta la insulina indusa de dieta hipercalorica
  • JNK activeaza c-Jun care formeaza dimeri AP-1 cu c-Fos; AP-1 coopereaza cu NF-kB pentru a amplifica transcriptia genelor proinflamatorii (IL-6, COX-2, MMP-uri) — feedback pozitiv inflamator

Contexte clinice relevante

  • Activarea JNK in tesutul adipos, ficat si muskchi este documentata in obezitate umana si coreleaza cu gradul de rezistenta la insulina — reprezentand o veriga mecanistica intre inflamatia metabolica si diabetul tip 2
  • Stresul reticolului endoplasmatic (ER stress), frecvent in obezitate din cauza supraincarcarii cu lipide, este un activator puternic al JNK independent de caile clasice inflamatorii
  • Inhibitorii JNK (SP600125, CC-401) au aratat efecte metabolice benefice in modele preclinice, dar toxicitatea si selectivitatea insuficienta au limitat pana acum transpunerea clinica
  • Exercitiul fizic si restrictia calorica reduc activarea JNK in tesuturile metabolice, contribuind la ameliorarea sensibilitatii la insulina independent de pierderea ponderala
Synonyms:
jnk
« Back to Glossary Index
-
00:00
00:00
Update Required Flash plugin
-
00:00
00:00