MD-2

by Mihaela Marinescu
« Back to Glossary Index

Imunologie moleculara | Co-receptor TLR4 | Recunoasterea LPS

MD-2 (Myeloid Differentiation factor 2, sau LY96) este o proteina co-receptor solubila asociata necovalent cu domeniul extracelular al TLR4, indispensabila pentru recunoasterea eficienta a lipopolizaharidului (LPS) bacterian. MD-2 formeaza impreuna cu TLR4 complexul de suprafata TLR4/MD-2, care constituie senzorul functional al LPS. Fara MD-2, TLR4 nu poate lega LPS si nu poate semnaliza — celulele deficiente in MD-2 sunt complet neraponsive la stimularea cu LPS, indiferent de nivelul de expresie al TLR4.

Mecanismul biologic

  • MD-2 este secretata de celule si se asociaza cu TLR4 fie intracelular (in reticolul endoplasmatic) fie extracelular; forma solubila a MD-2 (sMD-2) poate circula independent si poate prezenta LPS catre complexele TLR4/MD-2 de pe alte celule
  • Ligandul direct al complexului este lipidele A (ancora lipidica a LPS) — sase lanturi acil ale lipidei A se insera in buzunarul hidrofob al MD-2, declansand dimerizarea a doua complexe TLR4/MD-2 si activarea semnalizarii intracelulare
  • Antagonistii LPS (lipid IVa, eritoran) blocheaza competitiv legarea lipidei A in buzunarul MD-2, impiedicand dimerizarea si activarea TLR4 — mecanism terapeutic investigat in sepsis
  • Numarul lanturilor acil din lipida A determina daca LPS este agonist (6 lanturi — E. coli) sau antagonist/slab agonist (4-5 lanturi — unele bacterii comensale) al complexului TLR4/MD-2

Contexte clinice relevante

  • Mutatii rare ale genei LY96 (MD-2) la om produc susceptibilitate crescuta la infectii bacteriene gram-negative prin incapacitatea de a recunoaste LPS
  • Eritoran (E5564), antagonist al buzunarului MD-2, a redus mortalitatea in modele animale de sepsis dar nu a demonstrat beneficiu semnificativ in trialul clinic de faza III (ACCESS) — ilustrand complexitatea blocarii terapeutice a TLR4
  • MD-2 solubila (sMD-2) este crescuta in plasma pacientilor cu sepsis, insuficienta cardiaca si boala hepatica alcoolica — reflectand activarea sistemica a axei LPS-TLR4
  • In obezitate, expresia MD-2 este crescuta in tesutul adipos, amplificand raspunsul inflamator la LPS circulant din endotoxemia metabolica
« Back to Glossary Index
-
00:00
00:00
Update Required Flash plugin
-
00:00
00:00