Neuroni POMC/CART

(neuroendocrinologie, neurobiologie, obezitologie)

Neuronii POMC/CART sunt populatia principala de neuroni anorexigeni din nucleul arcuat al hipotalamusului, antagonisti functionali ai neuronilor AGRP/NPY. POMC (pro-opiomelanocortina) este o proteina precursoare clivata in mai multi peptizi activi, dintre care alfa-MSH (alfa-melanocyte stimulating hormone) este cel mai relevant pentru reglarea apetitului. CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) este un neuropeptid anorexigen co-exprimat cu POMC in aceeasi populatie neuronala. Neuronii POMC/CART sunt activati de leptina si inhiba apetitul prin eliberarea de alfa-MSH care activeaza MC4R — tinta principala a semnalizarii anorexigene hipotalamice.

Mecanismul biologic

•  Procesarea POMC — gena POMC codifica o proteina de 241 aminoacizi; clivata de prohormona convertaze (PC1 in adenohipofiza, PC1/PC2 in neuroni POMC hipotalamici) in peptizi specifici contextului: in hipotalamus, principalul produs este alfa-MSH (melanocortin 1-13); in hipofiza, principalul produs este ACTH (cu rol in axa HPA, nu in apetit); beta-endorfina (opioid endogen) este un alt produs al procesarii POMC

•  Activarea de leptina — receptorii ObRb pe neuronii POMC sunt activati de leptina → JAK2/STAT3 → cresterea expresiei genei POMC → eliberarea alfa-MSH → activarea MC4R in nucleul paraventricular → satieta si cresterea cheltuielii energetice; leptina scazuta (dupa slabire) inhiba neuronii POMC si reduce semnalizarea anorexigena

•  Alfa-MSH si MC4R — alfa-MSH (melanocortina 1-13) se leaga la MC3R si MC4R in hipotalamus; MC4R activat produce reducerea apetitului si cresterea activitatii simpatice cu efect termogenic; MC4R este exprimat si in miocard, rinichi si tesut adipos cu efecte periferice; mutatiile MC4R produc obezitate severa (1-2% din obezitatea morbida)

•  CART — un neuropeptid cu distributie larga in SNC, co-exprimat cu POMC in nucleul arcuat; efecte anorexigene: reduce apetitul si aportul alimentar; efectele sale sunt potentate de leptina si inhibate de grelina; receptorul CART nu este inca identificat complet; implicat si in reglarea recompensei si in dependente

•  Interactiunea cu neuronii AGRP/NPY — neuronii POMC si AGRP/NPY sunt interconectati si functioneaza antagonist; AGRP inhiba direct neuronii POMC prin sinapse GABAergice (inhibitie rapida) si prin antagonism MC4R (inhibitie prelungita); neuronii POMC inhiba neuronii AGRP/NPY prin alfa-MSH → MC3R (autoreglare)  si prin semnalizare indirecta

Contexte clinice relevante

•  Mutatii POMC si obezitate — deficitul congenital de POMC (gena POMC mutata) produce: insuficienta suprarenaliana (absenta ACTH), hipopigmentare (absenta MSH), obezitate severa hiperfagica (absenta alfa-MSH → absenta semnalizarii MC4R); rar, dar demonstreaza rolul esential al caii POMC-MC4R

•  Setacmelanotide pentru deficiente POMC — agonist MC4R/MC3R aprobat FDA (2020) pentru obezitate la pacienti cu deficit de POMC, deficit de PCSK1 (care proceseaza POMC), sau deficit de LEPR (receptorul leptinei); reduce dramatic apetitul si greutatea in aceste conditii rare; nu este eficace in obezitatea poligena comuna

•  Corticoizi si neuronii POMC — glucocorticoizii (cortizol exogen sau sindrom Cushing) inhiba neuronii POMC hipotalamici; contribuie la hiperfagia si obezitatea asociate tratamentului corticosteroid cronic

neuronii POMC/CART sunt „butonul de oprire” al foamei — activati de leptina si inhibati de grelina, ei mediaza satieta prin eliberarea de alfa-MSH care activeaza MC4R. intelegerea acestui circuit explica de ce obezitatea cu rezistenta la leptina produce foame persistenta (leptina nu mai activeaza eficient POMC) si de ce medicamentele care activeaza MC4R (setacmelanotide) sau care cresc semnalizarea leptinei (agonistii GLP-1) reduc apetitul prin mecanisme biologice convergente, nu prin suprimarea vointei.