GLP-1 (glucagon-like peptide-1)

(endocrinologie, diabetologie, gastroenterologie)

GLP-1 (glucagon-like peptide-1) este un hormon incretin secretat de celulele L enteroendocrine din ileonul terminal și colonul proximal ca răspuns la contactul cu nutrienți — în special grăsimi, proteine și fibre fermentabile. Este unul dintre cei mai importanți regulatori ai homeostaziei glucozei postprandiale, cu acțiuni multiple și sinergice: potențează secreția insulinică, inhibă secreția de glucagon, încetinește golirea gastrică și reduce apetitul prin acțiune hipotalamică. A devenit și ținta terapeutică a unor dintre cele mai eficiente medicamente antidiabetice și anti-obezitate din ultimii ani — agonistii receptorilor GLP-1.

Mecanismul biologic

•  Sinteza și secreția — GLP-1 este produs prin clivajul proglucagonului de către prohormona convertaza PC1/3 în celulele L intestinale; secreția este bifazică: o fază rapidă (în primele 15 minute, mediată neural prin reflexe vago-vagale) și o fază târzie (30–60 minute, mediată direct de nutrienții ajunși în ileon); fibrele solubile fermentate în colon stimulează secreția de GLP-1 prin SCFA care activează GPR41/43 pe celulele L

•  Efectele pancreatice — potențiază secreția insulinică dependent de glucoză (nu produce hipoglicemie în absența glucozei — avantaj față de sulfonilureice); inhibă secreția de glucagon de celulele alfa pancreatice; stimulează biosinteza de insulină și proliferarea celulelor beta (efecte trofice documentate în modele animale)

•  Efectele gastrice — încetinește golirea gastrică prin reducerea contractilității antrale și prin creșterea tonusului sfincterului piloric — mecanism de feedback care limiteaza fluxul de glucoză spre intestinul subțire, aplatizând curba glicemică

•  Efectele centrale — receptorii GLP-1 sunt exprimați în hipotalamus, trunchiul cerebral și sistemul limbic; GLP-1 reduce apetitul și crește sațietatea prin inhibarea neuronilor orexigeni NPY/AgRP și activarea neuronilor anorexigeni POMC; traversează parțial bariera hemato-encefalică sau acționează prin nervul vag aferent

•  Degradarea rapidă — GLP-1 are un timp de înjumătățire de numai 1–2 minute în circulație, degradat de enzima DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4); analogii GLP-1 (semaglutida, liraglutida) sunt rezistenți la degradarea de DPP-4, cu timp de înjumătățire de ore-zile

Contexte clinice relevante

•  Agonistii receptorilor GLP-1 — liraglutida (Victoza, Saxenda), semaglutida (Ozempic, Wegovy, Rybelsus), dulaglutida (Trulicity), exenatida (Byetta); reduc HbA1c cu 1–2%, produc pierdere în greutate de 5–15% (semaglutida doze mari până la 15–20%), reduc riscul cardiovascular major la diabetici cu risc înalt; aprobate pentru diabet tip 2 și obezitate

•  Inhibitorii DPP-4 — sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina; cresc nivelurile endogene de GLP-1 prin inhibarea degradării sale; efect mai modest față de agonistii GLP-1 (reducere HbA1c ~0.5–1%), fără pierdere în greutate semnificativă; bine tolerați, fără hipoglicemie

•  Secvența alimentară și GLP-1 — consumul de proteine și fibre înainte de carbohidrați stimulează secreția de GLP-1 înainte ca glucoza să ajungă în intestin; GLP-1 potențează prima fază a secreției insulinice și încetinește golirea gastrică, reducând vârful glicemic al carbohidraților consumați ulterior; mecanismul biologic central al efectului secvenței alimentare

GLP-1 este molecula anului în medicina metabolică — agonistii săi au demonstrat eficacitate remarcabilă în diabet și obezitate, inclusiv reducerea riscului cardiovascular independent de scăderea în greutate. dar stimularea endogenă a GLP-1 prin dietă (fibre, proteine consumate înainte de carbohidrați) produce efecte incomparabil mai mici față de agonistii farmacologici. a prezenta secvența alimentară ca echivalent al semaglutidei este o exagerare nedocumentată.