Proteina TAU

40 « Back to Glossary Index

(neurobiologie, neuropatologie, tauopatii)

Proteina tau (MAPT — microtubule-associated protein tau) este o proteină citoscheletală exprimată predominant în axonii neuronilor din sistemul nervos central, cu funcția normală de stabilizare a microtubulilor — structurile interne care asigură transportul axonal al veziculelor sinaptice, mitocondriilor și altor organite. Tau patologică — hiperfosforilată, detașată de microtubuli și agregată în filamente elicoidale împerecheate (PHF — paired helical filaments) și ghemuri neurofibrilare (NFT — neurofibrillary tangles) — este a doua semnătură neuropatologică definitorie a bolii Alzheimer și marca patologică a unui grup mai larg de boli neurodegenerative numite tauopatii.

Mecanismul biologic

•  Funcția normală a tau — tau se leagă la tubulina din microtubuli, stabilizând asamblarea lor și reglând dinamica citoscheletului axonal; exprimarea este reglată developmental — izoformele cu mai puține domenii de legare la microtubuli predomină în creierul fetal, cele cu mai multe domenii în creierul adult; fosforilarea tau reglează fin afinitatea sa pentru microtubuli

•  Hiperfosforilarea patologică — in Alzheimer, kinaze (CDK5, GSK-3β, DYRK1A) hiperfosforilează tau la siteuri multiple; tau hiperfosforilata se detașează de microtubuli, care se dezasamblează (perturbând transportul axonal) și se agregează intracelular în filamente PHF și NFT; NFT produc moartea neuronală

•  Stadializarea Braak — patologia tau se răspândește stereotip prin creier în 6 stadii Braak: etapele I-II (cortex entorhinal, hipocamp), III-IV (cortex temporal și frontal), V-VI (neocortex difuz); corelează mai bine cu simptomele clinice decât distribuția amiloidă; PET tau permite vizualizarea stadializării in vivo

•  Propagarea prion-like — tau patologică poate traversa sinapsele și induce misfolding-ul tau normale în neuronii vecini, propagând patologia; modelul de propagare trans-sinaptică este susținut de distribuția stereotipă Braak și de experimente pe modele animale

•  Tau și Alzheimer vs. alte tauopatii — Alzheimer: PHF-tau cu izoforma 3R și 4R (mixed); PSP (paralizie supranuclară progresivă): NFT cu tau 4R predominant; CBD (degenerescență corticobazală): tau 4R; Pick disease: tau 3R (corpii Pick); CTE (encefalopatia traumatică cronică): tau 3R+4R la joncțiunile sulcusurilor

Contexte clinice relevante

•  Biomarkeri tau — p-tau 181, p-tau 217, p-tau 231 în LCR și plasmă (crescute în Alzheimer cu specificitate ridicată); t-tau total în LCR (crescut în leziuni neuronale acute, mai puțin specific pentru Alzheimer); PET tau (vizualizarea distribuției NFT cu liganzi radioactivi — flortaucipir, MK-6240)

•  Terapii anti-tau în dezvoltare — anticorpi anti-tau (zagotenemab, gosuranemab — cu rezultate clinice dezamăgitoare în studii de faza 2-3); inhibitori de agregare tau (leuco-metiltionina); inhibitori de kinaze (CDK5, GSK-3β); vaccinuri tau — niciuna nu a atins aprobarea clinică curent

•  Tau ca marker de progresie — nivelul de p-tau 217 plasmatic corelează cu progresia clinică și neuropatologică în Alzheimer mai bine decât biomarkerii amiloizi; studii recente (A4, AHEAD) utilizează p-tau 217 pentru stratificarea participanților în trialuri de prevenție

tau a trăit multă vreme în umbra beta-amiloidului în cercetarea Alzheimer — și poate că nejustificat. eșecul terapiilor anti-amiloid de a produce beneficii clinice robuste a reorientat atenția spre tau: corelează mai bine cu pierderea de neuroni și cu declinul clinic decât amiloidul, se propagă predicibil și este un biomarker de progresie mai fidel. terapiile anti-tau nu au reușit încă să confirme eficacitatea clinică, dar sunt o țintă terapeutică la fel de importantă ca amiloidul — și probabil că succesul clinic va necesita adresarea ambelor simultan.

« Back to Glossary Index