Gluconeogeneza

(biochimie, diabetologie, endocrinologie)

Gluconeogeneza (GNG) este procesul metabolic prin care ficatul (si, in masura mai mica, cortexul renal si intestinul subtire) sintetizeaza glucoza din precursori non-glucidici – aminoacizi glucogenici (alanina, glutamina, aspartat, serin etc.), lactat, glicerol si piruvat – in conditii de hipoglicemie, post prelungit sau stres metabolic intens. Este procesul opus glicolizei, dar nu simpla sa reversare: cateva reactii cheie (fosfoenolpiruvat carboxikinaza, fructoza-1,6-bisfosfataza, glucoza-6-fosfataza) sunt ireversibile si specific gluconeogenetice. Ficatul produce aproximativ 150-200 g glucoza pe zi prin gluconeogeneza la post, contribuind la mentinerea glicemiei in intervalul 3.9-5.5 mmol/L necesar pentru functionarea creierului si a eritrocitelor.

Mecanismul biologic

•  Precursorii gluconeogenezei – alanina (ciclul glucoza-alanina): cel mai important aminoacid gluconeogenetic; produsa de muschi prin transaminarea piruvatului cu glutamatul; transportata la ficat; convertita la piruvat si introdus in gluconeogeneza; glutamina: principalul precursor renal; lactatul (ciclul Cori): produs de eritrocite si muschi in anaerobioza; transportat la ficat, convertit la piruvat, introdus in gluconeogeneza; glicerolul: eliberat din lipoliza trigliceridelor adipoase; convertit la glicerol-3-fosfat si introdus in gluconeogeneza ca DHAP

•  Reglarea gluconeogenezei – stimulata de: glucagonul (principal stimulator – activeaza CREB, care creste transcriptia PEPCK si G6Pase), cortizolul (creste disponibilul de aminoacizi prin catabolism muscular si creste transcriptia enzimelor gluconeogenetice), adrenalina (prin cresterea glicerolului din lipoliza si a lactatelor din glicoliza musculara anaeroba); inhibata de: insulina (prin Akt – inhiba FOXO1, reducand transcriptia PEPCK si G6Pase), metformina (prin AMPK – inhiba PEPCK indirect), glucoza insa si (prin mecanisme alosterice); in hipotiroidism: gluconeogeneza este crescuta relativ (cortizolul crescut complet, clearance-ul glucozei scazut) – contribuie la profilul metabolic mai nefavorabil

•  Gluconeogeneza si hipotiroidismul – hipotiroidismul reduce densitatea receptorilor de insulina pe hepatocite – hepatocitele raspund mai slab la insulina; insulina normala nu mai inhiba eficient gluconeogeneza – glucoza hepatica continua sa fie produsa chiar la insulinemii normale sau crescute; clearance-ul periferic al glucozei este scazut (captarea glucozei de muschi este redusa); rezultatul: glicemie a jeun mai ridicata si glicemie postprandiala mai ridicata la aceleasi aporturi de carbohidrati – profil metabolic similar rezistentei la insulina, care coexista frecvent cu hipotiroidismul

•  Gluconeogeneza si post prelungit – in post > 24 ore: gluconeogeneza asigura 100% din glicemia mentinuta (glicoliza hepatica a consumat glicogenul in primele 12-24 ore); sursa principala: aminoacizi din proteoliza musculara si glicerol din lipoliza adipoasa; in diete very low-carb cronice: gluconeogeneza este permanent accelerata pentru a furniza glucoza necesara tesuturilor glucozo-dependente (creier: 120g/zi, eritrocite: 30-40g/zi)

Contexte clinice relevante

•  Metformina si gluconeogeneza – metformina inhiba complex I mitocondrial – creste raportul AMP/ATP – activeaza AMPK – AMPK inhiba PEPCK si G6Pase – reducerea gluconeogenezei hepatice; efectul metforminei pe glicemia a jeun (nu postprandiala) reflecta predominant inhibarea gluconeogenezei; in hipotiroidism tratat cu levotiroxina: metformina poate reduce moderat TSH (mecanism incomplet elucidat) – de mentionat la endocrinolog la interpretarea TSH

•  Gluconeogeneza in diagnosticul diabetului – testul de toleranta la glucoza (OGTT): gluconeogeneza hepatica crescuta contribuie la hiperglicemia a jeun > 126 mg/dL in diabetul tip 2; HbA1c reflecta glicemia medie pe 3 luni inclusiv glicemia a jeun – in parte determinata de gluconeogeneza hepatica; reducerea gluconeogenezei prin metformina, pioglitazona sau interventii dietetice reduce HbA1c si glicemia a jeun

gluconeogeneza este motivul pentru care glicemia a jeun poate fi crescuta si in hipotiroidism si in diabet – si de ce aceste doua conditii se amplifica reciproc. tratarea hipotiroidismului reduce partial gluconeogeneza (prin imbunatatirea sensibilitatii la insulina hepatice), dar nu o normalizeaza complet in prezenta rezistentei la insulina periferice sau a obezitatii viscerale. aceasta este baza pentru afirmatia ca hipotiroidismul si rezistenta la insulina au o relatie bidirectionala – nu metafora.