IKK (IκB Kinase)

by Mihaela Marinescu
« Back to Glossary Index

Biologie moleculara | Semnalizare NF-κB | Inflamatie si rezistenta la insulina

IKK (IkB Kinase) este un complex enzimatic intracelular format din trei subunitati (IKKalfa, IKKbeta si IKKgamma/NEMO) care reprezinta nodul central de activare al caii NF-kB. IKK fosforileaza proteinele inhibitorii IkB (IkBalfa, IkBbeta), marcandu-le pentru ubiquitinare si degradare proteazomala — eliberand NF-kB sa se transloce in nucleu si sa activeze transcriptia genelor proinflamatorii. IKK este activata de TLR4, TNF-alfa, IL-1beta, stres oxidativ si acizi grasi saturati, reprezentand un punct de convergenta al semnalelor inflamatorii multiple. Ca si JNK, IKKbeta poate fosforila IRS-1 pe serina, conectand inflamatia la rezistenta la insulina.

Mecanismul biologic

  • IKKbeta este izoforma principala proinflamatorie: fosforileaza IkBalfa pe Ser32 si Ser36, marcand-o pentru ubiquitinare prin SCF-betaTrCP si degradare proteazomala; NF-kB eliberat (predominant p65/p50) se transloca in nucleu si activeaza sute de gene proinflamatorii
  • IKKalfa are functii distincte si partial opuse: participa la calea NF-kB alternativa (non-canonica), implicata in dezvoltarea organelor limfoide si diferentierea celulelor B; fosforileaza histonele H3, reglando accesibilitatea cromatinei
  • IKKgamma (NEMO) este subunitatea regulatorie care leaga IKKalfa si IKKbeta si este esentiala pentru activarea complexului de catre stimuli inflamatori; mutatiile NEMO produc imunodeficienta combinata severa la om (sindromul incontinentia pigmenti la femei)
  • IKKbeta fosforileaza IRS-1 pe Ser312 (echivalentul uman al Ser307 la soarece), blocand semnalizarea insulinei — conexiunea moleculara directa intre inflamatia mediata de TLR4 si rezistenta la insulina

Contexte clinice relevante

  • Soarecii cu deletie hepatica specifica a IKKbeta sunt rezistenti la rezistenta la insulina indusa de dieta hipercalorica sau de infuzia de LPS, demonstrand rolul IKK hepatic in metabolismul glucozei
  • Salicilatul de sodiu si aspirina in doze mari (nu doze antiplachetare) inhiba IKKbeta, reducand NF-kB si ameliorand rezistenta la insulina in studii clinice pilot la pacienti cu diabet tip 2 — utilizat ca dovada a principiului pentru rolul IKK in metabolismul glucidic
  • Inhibitorii IKK specifici (BMS-345541, TPCA-1) sunt in investigatie pentru boli autoimune, limfoame NF-kB-dependente si boli metabolice, cu provocari legate de selectivitate si toxicitate
  • Stresul reticolului endoplasmatic (ER stress) activat de obezitate si supraalimentare activeaza IKK prin kinaza IRE1alfa — un mecanism suplimentar prin care excesul nutritional produce inflamatie metabolica independent de TLR4
Synonyms:
ikk
« Back to Glossary Index
-
00:00
00:00
Update Required Flash plugin
-
00:00
00:00