Gluconeogeneză

42 « Back to Glossary Index

(biochimie, hepatologie, fiziologie metabolică)

Gluconeogeneza este procesul metabolic prin care ficatul (și, în măsura mai mică, cortexul renal și intestinul subțire) sintetizează glucoză din precursori non-glucidici — aminoacizi glucogenici, glicerol, lactat și piruvat. Este esențiala pentru menținerea glicemiei în perioadele de post și în absența aportului de carbohidrați, asigurând furnizarea continuă de glucoză pentru creier, eritrocite și miocard — celule cu dependență înaltă de glucoză sau cu capacitate limitată de utilizare a acizilor grași. Gluconeogeneza hepatică excesivă — nefrânată de insulina — este principala cauza a hiperglicemiei bazale în diabetul tip 2.

Mecanismul biologic

•  Precursorii gluconeogenezei — aminoacizi glucogenici (alanina din mușchi, glutamina din intestin — principalii donatori de schelet carbonic; aproape toți aminoacizii sunt glucogenici, cu excepția leucinei și lizinei care sunt exclusiv cetogenici); lactat (din glicoliza anaerobă în eritrocite și mușchi activi, ciclul Cori); glicerol (din hidroliza trigliceridelor în adipocite în post); piruvat (din metabolizarea aminoacizilor și lactatului)

•  Enzimele cheie — gluconeogeneza este ireversibilă la trei puncte față de glicoliză, necesitând enzime specifice: PEPCK (phosphoenolpyruvate carboxykinase) — reglată de glucagon (stimulare) și insulina (inhibiție); FBPase-1 (fructose-1,6-bisphosphatase); glucozo-6-fosfataza (G6Pase) — prezentă numai în ficat, rinichi și intestin; absența G6Pase explică de ce mușchii nu pot exporta glucoză neoglucogenică

•  Reglarea hormonală — glucagonul (și adrenalina) stimulează gluconeogeneza prin PKA și fosforilarea CREB, care activează expresia genelor PEPCK și G6Pase; insulina inhibă gluconeogeneza prin fosforilarea FOXO1 și excluderea sa din nucleu; cortizolul cronic stimulează gluconeogeneza — mecanism al hiperglicemiei în sindromul Cushing și în stresul cronic

•  Gluconeogeneza din aminoacizi și glicemia postprandială — la mese bogate în proteine (>50–70g), aminoacizii eliberați din digestie ajung în ficat; aminoacizii glucogenici pot fi convertiți la glucoză hepatică; insulina stimulată de proteine inhibă parțial gluconeogeneza, dar la persoane cu rezistenta la insulina sau diabet tip 2, suprimarea este incompletă; produce cresterea glicemică tardivă la 2–4 ore după mese exclusiv proteice

•  Gluconeogeneza în post — în post prelungit (>12 ore), gluconeogeneza furnizează 50–75% din glucoza hepatică exportată (restul din glicogenoliza); în post de 24–72 ore, gluconeogeneza devine sursă exclusiva de glucoze; adapatarea metabolică la post implică creșterea gluconeogenezei și a cetogenezei pentru economisirea glucozei pentru creier

Contexte clinice relevante

•  Hiperglicemia bazală în diabet tip 2 — producția hepatică excesivă de glucoze prin gluconeogeneza neinhibată de insulina (rezistenta la insulina hepatica) produce glicemia bazală crescuta à jeun; metformina acționează în principal prin inhibarea gluconeogenezei hepatice (prin inhibarea complexului I mitocondrial și activarea AMPK)

•  Boala renală cronică și gluconeogeneza — rinichiul contribuie cu 10–25% din gluconeogeneza totala în post; in BRC avansata, gluconeogeneza renala este redusa; paradoxal, BRC produce frecvent hipoglicemii la diabetici, parțial prin aceasta reducere a gluconeogenezei renale

•  Ceto-acidoza diabetică — în DKA (diabetic ketoacidosis), absența insulinei produce gluconeogeneza și glicogenoliza hepatica nefrânate simultan cu lipoliza masiva; glucoza hepatica creste dramatic (>500 mg/dL) fara a putea fi utilizata de celule (lipsa insulinei)

gluconeogeneza este mecanismul prin care ficatul menține glicemia în post și în absența carbohidraților — un mecanism de supravietuire evolutiv. în diabet tip 2, acest mecanism devine disfunctional: ficatul continua să producă glucoza chiar si in prezenta hiperglicemiei, deoarece rezistenta la insulina hepatica împiedica supresia normala a gluconeogenezei de insulina. metformina, primul tratament prescris in diabet tip 2, acționează exact pe aceasta veriga.

« Back to Glossary Index