Hemaglutinină virală

50 « Back to Glossary Index

(virologie, imunologie, farmacologie)

Hemaglutinina (HA) este o glicoproteină de suprafață a virusului gripal (influenza), esențială pentru atașarea virusului la celulele gazdă și pentru fuziunea membranară care permite intrarea materialului genetic viral în celulă. Este și principalul antigen față de care sistemul imunitar produce anticorpi neutralizanți la infecție sau vaccinare — și principalul determinant al specificității de gazdă și al patogenicității diferitelor tulpini de gripă. Există 18 subtipuri de hemaglutinina (H1–H18), clasificate după structura și specificitatea lor față de sialoglicani de pe suprafața celulelor respiratorii; subtipurile H1, H2 și H3 au produs pandemii umane (H1N1 în 1918, H2N2 în 1957, H3N2 în 1968, H1N1 în 2009). Termenul provine de la proprietatea HA de a produce aglutinarea eritrocitelor prin legarea la sialoglicanii de pe suprafața lor.

Mecanismul biologic

•  Structura HA — trimer de glicoproteine, fiecare monomer format din două subunități: HA1 (globulara, cu situl de legare a receptorului, extrem de variabilă antigenic) și HA2 (tulpina de fuziune, relativ conservată); situl de legare a receptorului de pe HA1 recunoaște sialoglicani de pe suprafața celulară — mai exact tipul de legătură alpha-2,3 (specific celulelor respiratorii aviare) sau alpha-2,6 (specific celulelor respiratorii umane); specificitatea HA față de un tip sau altul de sialogangliosid determină gazda preferentiala și transmisibilitatea

•  Procesul de intrare virală mediat de HA — HA1 se leagă la sialoglicani de pe suprafața celulei gazdă (epiteliu respirator pentru gripă umana, celule eritrocitare pentru hemaglutinare) → virusul este endocitat (intrare în endozom) → pH-ul acid din endozom produce o schimbare conformatională în HA2 → expunerea peptidei de fuziune a HA2 → inserția în membrana endozomală → fuziunea membranelor viral și endozomală → eliberarea materialului genetic viral în citoplasmă

•  Variabilitatea antigenică a HA — HA1 este supusă deriva antigenică (mutații punctiforme acumulate, care produc schimbări minore anuale ale antigenului și justifică actualizarea anuală a vaccinului gripal) și saltului antigenic (recombinare de segmente de ARN viral între tulpini diferite la o gazdă co-infectată, care produce un subtip nou față de care imunizarea populației este absentă — baza pandemiilor); tulpina de HA din vaccinul anual este selectată prin supravegherea OMS a tulpinilor circulante

•  Anticorpii anti-HA și imunitatea gripală — anticorpii față de HA (în special față de situsul de legare a receptorului de pe HA1) sunt principalii mediatori ai imunității protectoare față de gripă; blochează atașarea virală la celulele gazdă (anticorpi neutralizanți); titrul de anticorpi HI (hemagglutination inhibition) este măsura standard a imunității vaccinale față de gripă; un titru HI ≥1:40 este considerat protector la populația generală (reduce riscul de infecție cu ~50%)

•  Anticianii din soc și HA — antocianii din Sambucus nigra (cianidina-3-glucozid și cianidina-3-sambubiozid) s-au demonstrat în studii in vitro că se leagă la HA și la neuraminidaza virală, reducând capacitatea virusului de a se atașa la celulele gazdă și de a se elibera din celulele infectate; activitate documentată față de H1N1, H3N2 și H5N1 la concentrații obținute prin administrare orală; mecanismul de blocare a HA este distinct de cel al anticorpilor — nu este specific de subtip dar este mai puțin puternic

Contexte clinice relevante

•  Vaccinul gripal și HA — vaccinul gripal sezonier (tetravalent, cu 2 tulpini A și 2 tulpini B) conține HA purificată din cele 4 tulpini selectate de OMS; dozele standard: 15 μg HA per tulpina (60 μg total); dozele pentru vârstnici: 60 μg HA per tulpina (Fluzone High-Dose) — produce titre anticorpale mai mari la persoanele cu răspuns imun mai slab; vaccinul gripal recombinant (Flublok) — conține HA produsă în celule de insectă fără ou, cu doze de 45 μg HA per tulpina

•  Inhibitorii de neuraminidaza — oseltamivir (Tamiflu) și zanamivir (Relenza) inhibă neuraminidaza virală (NA), nu HA; NA este necesară pentru eliberarea noilor virioni din celula infectată; inhibitorii NA reduc durata simptomelor cu ~1 zi la adulți sănătoși și pot reduce complicațiile la persoanele cu risc; eficacitate maximă în primele 48 ore de la debutul simptomelor, la fel ca echinaceea și socul — coincidență instructivă privind fereastra de timp critică

•  Gripa aviară și HA H5 — tulpinile H5N1 și H5N8 (gripă aviară) au HA cu afinitate pentru receptori alpha-2,3 (celule respiratorii aviare, prezente în tractul respirator inferior uman) dar nu alpha-2,6 (tractul respirator superior uman) — explicând de ce nu se transmit eficient între oameni dar produc boală severă când sunt achiziționate direct de la păsări; o mutație care schimbă afinitatea H5 de la alpha-2,3 la alpha-2,6 ar putea produce o pandemie cu mortalitate mai mare decât H1N1 2009

hemaglutinina este molecula care face gripa o boală diferită în fiecare an — nu pentru că virusul devine mai agresiv, ci pentru că HA1 acumulează mutații care scapă anticorpilor produși față de tulpinile anterioare. aceasta explică de ce vaccinarea anuală este necesară (nu există imunitate de lungă durată față de gripen cum există față de rujeolă sau varicelă) și de ce un vaccin gripal universal (față de HA2, mai conservată) este scopul cercetării actuale. contextul terapeutic al socului este mecanistic relevant: blocarea HA înainte de atașarea virală poate reduce sarcina virală inițială, chiar dacă nu poate înlocui imunitatea specifică față de HA mediată de vaccin.

« Back to Glossary Index