Interferon de tip I

32 « Back to Glossary Index

(imunologie, virologie, farmacologie)

Interferonii de tip I (IFN-alfa și IFN-beta) sunt o familie de citokine cu efect antiviral direct, produse rapid de celulele infectate viral și de celulele imune înnăscute (mai ales de celulele dendritice plasmacitoid — pDC) ca primă semnalare moleculară a infecției virale, cu mult înaintea activării imunității adaptative. Denumiți astfel datorită capacității lor de a interfera cu replicarea virală (descoperire Howard Temin și David Baltimore, 1957), interferonii de tip I sunt produși în ore de la infecția virală și acționează în mod autocrin (pe celula care îi produce) și paracrin (pe celulele sănătoase vecine), activând zeci de gene antivirale (ISG — interferon-stimulated genes) care produc o stare de rezistență antivirală în celulele neinfectate din vecinătate. Sunt mecanismul central prin care un virus nu se poate răspândi exponențial în primele 24–48 ore ale infecției.

Mecanismul biologic

•  Detecția virusului și producția de IFN de tip I — celulele infectate detectează ARN viral dublu catenar (dsARN, produs în replicarea virală) prin receptorii intracelulari RIG-I (în citoplasma) și TLR3 (în endozomi); detectează ADN viral în citoplasmă prin cGAS-STING; detectează ARN monocatenar viral prin TLR7/8 (în endozomi); activarea acestor PRR → cascada IRF3 și IRF7 → expresia genelor IFN-beta și IFN-alfa → secreția interferonilor

•  Semnalizarea JAK-STAT — IFN-alfa/beta secretate se leagă la receptorii IFNAR (IFN-alfa/beta receptor, un heterodimer IFNAR1/IFNAR2) pe celulele țintă → activarea kinazelor JAK1 și TYK2 → fosforilarea și activarea STAT1 și STAT2 → formarea complexului ISGF3 (STAT1/STAT2/IRF9) → legarea la elementele ISRE din promotoarele genelor stimulate de interferon (ISG) → expresia proteinelor antivirale

•  Proteinele antivirale ISG — PKR (protein kinase R): fosforilează eIF2alfa → inhibarea translației proteice globale (atât celulare cât și virale); OAS (oligoadenylate synthetase): activează RNaza L → degradarea ARN celular și viral; Mx (GTPaze): blochează traficul intranuclear al complexelor de replicare virală (active față de virusuri ARN segmentate — gripă, virusul Hanta); ISG15, ISG20, TRIM5alfa: diverse mecanisme de restricție virală; SAMHD1: reduce rezerva de dNTP necesară replicării virale

•  Eludarea interferonilor de virusuri — virusurile au evoluat mecanisme de antagonizare a răspunsului la IFN de tip I: proteina NS1 a virusului gripal blochează RIG-I și producția de IFN; SARS-CoV-2 exprimă mai mulți antagoniști ai interferonului (ORF3b, ORF6, NSP1, NSP3, NSP12) care blochează atât inducerea cât și semnalizarea IFN; capacitatea de a antagoniza IFN de tip I corelează cu patogenicitatea virusului — virusurile mai patogene antagonizează mai eficient IFN

•  Plantele medicinale și IFN de tip I — echinaceea și socul stimulează producția de IFN-alfa și IFN-beta prin activarea TLR pe macrofage și celule dendritice; studii in vitro arată producție crescută de IFN de tip I la tratamentul cu extracte de echinacea; antocianii din soc interferează cu capacitatea virusului gripal de a antagoniza IFN de tip I, parțial prin blocarea hemaglutininei; efectele clinice nete sunt moderate și dependente de momentul administrării (eficacitate maximă în primele 24–48 ore de infecție, când producția de IFN este critică pentru limitarea replicării virale

Contexte clinice relevante

•  IFN terapeutici — interferonul alfa-2b (Intron A) și interferonul pegilat (Pegasys): tratamentul hepatitei B cronice și hepatitei C (înlocuit de antivirale cu acțiune directă), melanomul, leucemia cu celule păroase, unele limfoame; interferonul beta-1a și 1b (Avonex, Rebif, Betaferon): tratamentul sclerozei multiple recidivant-remitente, prin reducerea inflamației și a permeabilității barierei hemato-encefalice; IFN-alfa intranasal: utilizat în unele țări pentru prevenția infecțiilor respiratorii virale, cu eficacitate moderată și efecte adverse locale

•  Sindromul interferonului — boli autoimune produse prin activarea cronică a căii IFN de tip I (lupus, dermatomiozita, sindromul Sjögren): IFN-alfa excesiv produs de pDC activate de ADN sau ARN propriu (autoimmune interferonopathy); blocarea receptorului IFNAR (anifrolumab, aprobat în LES) reduce semnalizarea IFN și ameliorează boala; paradox: IFN de tip I este esențial antiviral și poate fi patologic la activare cronică autoimună

interferonii de tip I sunt mecanismul prin care câteva ore de latență la debutul infecției virale pot face diferența dintre o infecție auto-limitată și una severă. faptul că echinaceea și socul stimulează producția de IFN este un mecanism plauzibil pentru efectele lor clinice modeste dar reale în primele 24–48 ore. dar efectul clinic depinde critic de momentul: administrat preventiv sau la primele simptome, efectul este relevant; administrat după instalarea infecției și a răspunsului inflamator complet, stimularea IFN suplimentară poate fi inutilă sau chiar nefavorabilă. acesta este motivul biologic pentru specificarea strictă a ferestrei de administrare.

« Back to Glossary Index