Celule NK (Natural Killer)

(imunologie, oncologie, virologie)

Celulele NK (Natural Killer, limfocite citotoxice înnăscute) sunt limfocite ale imunității înnăscute — deci fără specificitate de antigen și fără memorie imunologică clasică — capabile să recunoască și să distrugă celulele infectate viral și celulele tumorale fără a necesita sensibilizare prealabilă și fără prezentarea antigenului pe MHC. Reprezintă 5–15% din limfocitele circulante și sunt concentrate și în ficat, splină, plămâni și mucoasa uterină (uNK, cu rol în implantarea embrionară). Mecanismul lor de recunoaștere este unic: nu recunosc ce este prezent pe celula țintă (ca celulele T citotoxice care recunosc antigenul pe MHC-I), ci detectează ce lipsește — absența sau reducerea MHC-I de suprafață, fenomen frecvent în celulele infectate viral și în celulele tumorale care se sustrag astfel supravegherii imunologice adaptative.

Mecanismul biologic

•  Recunoașterea celulei țintă — celulele NK integrează semnale activatoare și inhibitoare de pe suprafața celulei țintă; receptori inhibitori (KIR — killer immunoglobulin-like receptors, CD94/NKG2A): recunosc MHC-I propriu și produc un semnal inhibitor — celulele normale cu MHC-I complet nu sunt ucise; receptori activatori (NKG2D, NCR — natural cytotoxicity receptors, DNAM-1): recunosc liganzi de stres (MICA, MICB, ULBP pe celule infectate/tumorale), semnale de distres celular și anticorpi legați pe celula țintă (pentru ADCC); decizia de ucidere depinde de echilibrul semnalelor activatoare vs. inhibitoare

•  Mecanismele de ucidere — exocitoză de granule citotoxice: perforinele formează pori în membrana celulei țintă, granzimele (serine proteaze) intră prin pori și activează caspazele → apoptoză; contactul direct: NK exprimă FasL care se leagă la Fas (CD95) pe celula țintă → calea extrinsecă a apoptozei; secreția de citokine (IFN-gamma, TNF-alfa): IFN-gamma secretat de NK activate este un activator puternic al macrofagelor și amplifică răspunsul imun adaptativ; celula NK distruge celula țintă și supraviețuiește, putând ucide mai multe celule succesiv (serial killing)

•  Activarea NK — activatoare: IL-12 și IL-18 (produse de macrofage activate de patogeni, activarea cea mai puternică), IL-15 (susținerea homeostaziei NK), IFN-alfa/beta (interferonii virali produc activarea NK în primele ore ale infecției virale), anticorpi IgG legați pe celula țintă (ADCC — antibody-dependent cellular cytotoxicity, prin receptorul FcγRIII / CD16); inhibitoare: TGF-beta, IL-10, PGE2, interacțiunea KIR cu MHC-I propriu

•  Celulele NK și plantele medicinale — echinaceea crește activitatea citotoxică a NK prin polizaharidele sale care activează macrofagele producătoare de IL-12 și prin efecte directe pe NK; ginsengul (ginsenozidele Rh2, Rg3) crește atât numărul NK cât și activitatea lor citotoxică față de celulele tumorale in vitro; astragalus polysaccharides (APS) cresc proliferarea NK și producția de IFN-gamma; efectele clinice sunt moderate și contextuale, relevante mai ales la persoanele cu activitate NK bazal redusă (persoane în vârstă, stres cronic, după episoade infecțioase)

•  Celulele NK de memorie — deși înnăscute și considerată clasic fără memorie imunologică, cercetările recente au demonstrat că un subset de NK (NK de memorie sau adaptive NK, mai ales în context CMV) poate dezvolta o formă de memorie antigen-specifică cu răspuns amplificat la reexpunere; mecanismul diferă de memoria adaptativă a limfocitelor T și B, dar sugerează un continuum între imunitatea înnăscută și cea adaptativă

Contexte clinice relevante

•  Celulele NK în cancer — activitatea NK este asociată cu supraviețuirea în multiple cancere; niveluri scăzute de NK sau activitate NK redusă corelează cu risc crescut de metastaze și prognostic nefavorabil; terapiile NK includ: IL-2 (amplifică NK, efecte adverse semnificative), anti-PD-1 (reduce inhibiția NK de PD-L1 exprimat pe tumori), terapii celulare NK (NK alogene, CAR-NK — NK cu receptori chimerizați de antigen, în studii clinice)

•  Deficiența de NK și infecțiile virale — NK sunt esențiale în controlul infecțiilor herpetice (HSV, CMV, EBV, VZV) și al altor infecții virale în primele zile, înainte ca limfocitele T citotoxice specifice să fie complet activate; deficiența de NK (congenitală sau dobândită) produce susceptibilitate la infecții herpetice severe și diseminate; CMV este cel mai bine controlat de NK și eludarea NK (prin reducerea expresiei MHC-I și exprimarea liganzi inhibitori) este o strategie virală majoră de evaziune imunologică

celulele NK sunt componenta imunologică care face legătura directă între imunitatea înnăscută și supravegherea oncologică — demonstrând că sistemul imunitar nu are rol doar în infecții, ci și în prevenirea malignității. reducerea activității NK prin stres cronic, somn insuficient și sedentarism are, teoretic, consecințe atât pentru susceptibilitatea la infecții virale cât și pentru supravegherea tumorală. dar extrapolarea de la mecanismul biologic la afirmații că plantele previn cancerul prin stimularea NK depășește cu mult dovezile disponibile. NK crescute in vitro nu înseamnă NK mai eficiente in vivo și nu înseamnă reducerea incidenței cancerului.