MyD88

by Mihaela Marinescu
« Back to Glossary Index

Imunologie moleculara | Semnalizare TLR | Adaptor intracelular

MyD88 (Myeloid Differentiation primary response protein 88) este proteina adaptor centrala a caii de semnalizare a receptorilor toll-like (TLR) si a receptorilor pentru IL-1/IL-18, indispensabila pentru raspunsul inflamator rapid la stimuli bacterieni. Dupa activarea TLR, MyD88 este recrutat la domeniul TIR intracelular al receptorului, unde asambleaza un complex de semnalizare (myddozom) cu kinazele IRAK1, IRAK4 si TRAF6, ducand la activarea NF-kB si productia rapida de citokine proinflamatorii. Aproape toti TLR (cu exceptia TLR3) semnalizeaza prin MyD88.

Mecanismul biologic

  • Dupa legarea ligandului, TLR dimerizat recruteaza MyD88 prin interactiune TIR-TIR; MyD88 recruteaza IRAK4 (care fosforileaza si activeaza IRAK1), IRAK1 activeaza TRAF6, care poliubichinitineaza si activeaza complexul TAK1, ducand la fosforilarea IKK si degradarea IkB — eliberand NF-kB pentru a activa transcriptia genelor proinflamatorii
  • Calea MyD88 este rapida (minute-ore) si produce in principal citokine proinflamatorii: TNF-alfa, IL-6, IL-1beta, IL-12 — instrumentele principale ale raspunsului bactericid acut
  • MyD88 mediaza si semnalizarea receptorilor pentru IL-1beta si IL-18, integrand semnalele inflamazomului cu activarea NF-kB — amplificand inflamatia prin feedback pozitiv
  • Mutatii cu pierdere de functie ale MyD88 la om produc susceptibilitate severa la infectii bacteriene piogene (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas) in copilarie, cu rezolutie partiala la varsta adulta prin compensare imuna adaptativa

Contexte clinice relevante

  • Deficienta de MyD88 (autosomal recesiva, rara) este o imunodeficienta primara cu infectii bacteriene grave recidivante in primii ani de viata; diagnosticata prin secventiere genica si tratata cu profilaxie antibiotica si imunoglobuline
  • Mutatii activatoare ale MyD88 (L265P in special) sunt prezente in >90% din limfoamele difuze cu celule mari B de tip ABC si in macroglobulinemia Waldenstrom — promoveaza supravietuirea tumorala prin activarea constitutiva a NF-kB
  • Inhibitorii MyD88 (molecule mici care blocheaza dimerizarea sau recrutarea IRAK) sunt in investigatie terapeutica pentru boli autoimune, sepsis si limfoame MyD88-mutante
  • In obezitate si endotoxemia metabolica, activarea cronica a MyD88 de catre LPS circulant si acizi grasi saturati contribuie la inflamatia metabolica de joasa intensitate si la rezistenta la insulina
« Back to Glossary Index
-
00:00
00:00
Update Required Flash plugin
-
00:00
00:00