Acizi biliari secundari

(biochimie, hepatologie, microbiologie)

Acizii biliari secundari sunt compusi produsi prin metabolismul bacterian colonic al acizilor biliari primari (sintetizati de ficat din colesterol). Ficatul produce acid colic (CA) si acid chenodeoxycolic (CDCA), ii conjuga cu glicina sau taurina si ii secreta in bila; in colon, bacteriile specifice (Clostridium scindens, Clostridium hiranonis, anumiti Bacteroides) efectueaza deconjugarea si dehidroxilarea C-7, producand acizii biliari secundari majori: acid deoxycolic (DCA, din CA) si acid lithocholic (LCA, din CDCA). Sunt activatorii principali ai receptorilor FXR si TGR5, mediind efectele metabolice ale microbiomului asupra metabolismului glucozei, lipidelor si energiei.

Mecanismul biologic

•  Biotransformarea microbiana — bacteriile colice cu enzime BSH (bile salt hydrolase) deconjuga sarurile biliare (elimina glicina sau taurina); bacteriile cu enzima 7-alfa-dehidroxilaza (specifica Clostridium scindens si cateva alte specii) efectueaza dehidroxilarea C-7, producand DCA si LCA; nu toate bacteriile au aceasta capacitate — Clostridium scindens este producatorul principal de DCA la om

•  Reciclarea entero-hepatica — 95% din acizii biliari (primari si secundari) sunt reabsorbiti in ileonul terminal si returnati la ficat prin circulatia portala (ciclul entero-hepatic); ficatul reconjuga acizii biliari deconjugati si reprocesesaza DCA si LCA; DCA devine acidul biliar secundar dominant in bila umana (25–30% din totalul acizilor biliari secretati)

•  Activarea receptorilor — DCA si LCA sunt agonisti ai FXR (preferential DCA) si TGR5 (DCA si LCA, cu LCA avand afinitate mai mare); CDCA este cel mai potent agonist natural al FXR; acizii biliari conjugati (tauroCDCA, gliCDCA) activeaza TGR5 dar nu FXR; profilul de activare FXR/TGR5 depinde de compozitia specifica a mixturii de acizi biliari, care depinde de microbiom

•  Efectele metabolice — DCA si LCA prin TGR5 pe celulele L colonice: secretie de GLP-1 si PYY, cu efecte pe glicemie si satieta; prin TGR5 in muschii scheletici si tesut adipos brun: cresterea cheltuielii energetice; prin FXR in ficat: inhibarea gluconeogenezei si sintezei de acizi biliari; efecte pe metabolismul colesterolului si trigliceridelor

•  Acizii biliari secundari si riscul de cancer colonic — DCA la concentratii mari este un promotor tumoral: induce stres oxidativ si apoptoza rezistenta in colonocite; persoanele cu dieta bogata in grasimi animale au concentratii colonice de DCA mai mari si risc crescut de cancer colorectal; microbiomul bogat in C. scindens produce mai mult DCA; laxativele de tip sara si fibra reduc concentratia de DCA colonic prin accelerarea tranzitului

Contexte clinice relevante

•  Chirurgia bariatrica si acizii biliari — bypass gastric produce cresterea concentratiei de acizi biliari totali (inclusiv DCA si LCA) cu 10x fata de pre-operator; amplificarea semnalizarii TGR5 → GLP-1 crescut; contribuie partial la remisia diabetului dupa bypass independent de pierderea in greutate

•  Colangita biliara primitiva — cresterea acizilor biliari primari hidrofili in circulatie produce leziuni hepatice; obeticholic acid (agonist FXR puternic) inhiba sinteza de acizi biliari si reduce colestaza; aprobat pentru aceasta indicatie de FDA

•  Dieta si acizii biliari secundari — dieta bogata in grasimi saturate creste productia hepatica de acizi biliari si proliferarea C. scindens, crescand DCA; dieta mediteraneana si bogata in fibre reduce DCA colonic (prin reducerea C. scindens si accelerarea tranzitului); mechanism prin care dieta influenteaza riscul de cancer colorectal partial prin profilul de acizi biliari secundari

acizii biliari secundari sunt molecule cu efecte paradoxale: la concentratii fiziologice, mediaza efecte benefice prin FXR/TGR5 (reducerea gluconeogenezei, stimularea GLP-1, cresterea cheltuielii energetice); la concentratii excesive (din dieta bogata in grasimi animale), devin promotori tumorali colonici. nu sunt nici buni nici rai in absolut — sunt un instrument al microbiomului cu efecte proportionale cu doza si cu compozitia specifica a mixturii. dieta modeleaza aceasta compozitie; microbiomul traduce dieta in acizi biliari; acizii biliari translateaza mesajul spre FXR/TGR5.