Anemie megaloblastică

40 « Back to Glossary Index

(hematologie, biochimie, medicină internă)

Anemia megaloblastica este un tip de anemie macrocitara caracterizata prin prezenta megaloblastilor — precursori eritroizi anormal de mari, cu maturaare nucleara intarziata fata de citoplasma — in maduva osoasa, si a macrocitelor (eritrocite mai mari decat normal, VEM >100 fL) cu neutrofile hipersegmentate in sangele periferic. Este produsa prin deficitul de vitamina B12 sau de acid folic (folat), ambele esentiale pentru sinteza de novo a timidilatei (dTMP) — nucleotidul specific ADN-ului — si deci pentru replicarea ADN in celulele cu diviziune rapida. In absenta B12 sau folat, replicarea ADN este incetinita, celulele continua sa creasca (cu sinteza de ARN si proteine neafectata) dar nu se divid normal → celule gigant cu nucleu imatur = megaloblasti. Maduva osoasa este afectata predominant deoarece are cea mai mare rata de proliferare celulara din organism.

Mecanismul biologic

•  Calea B12-folat-timidilat — folatul activ (5,10-metilen-THF) este donat timidilat sintazei pentru conversia UMP la TMP (timidilat), singurul nucleotid cu baza specifica ADN (timina); in acest transfer, folatul devine DHF (dihidrofolat) care trebuie redus la THF (tetrahidrofolat) de dihidrofolat reductaza (DHFR) pentru a fi reutilizat; ciclul folat-metilare: metilcobalamina (forma activa a B12) este cofactor al metionin sintazei, care transfera un grup metil de pe 5-metil-THF la homocisteina → metionina + THF; in deficitul de B12, THF nu este regenerat din 5-metil-THF (capcana metil-folat): folatul este sechestrat ca 5-metil-THF si nu poate participa la sinteza timidilatului → efectul este echivalent cu deficitul de folat

•  Capcana metil-folat — in deficitul de B12, reactia metionin sintazei este blocata; folatul se acumuleaza ca 5-metil-THF (forma care nu poate fi utilizata direct pentru sinteza timidilat); tesuturile devin functional deficitare in folat chiar daca aportul alimentar de folat este adecvat; aceasta este mecanismul prin care deficitul de B12 produce manifestari identice cu deficitul de folat (inclusiv anemia megaloblastica) si de ce administrarea de acid folic in exces corecteaza partial anemia din deficitul de B12 (da mai mult folat care depaseste capcana) — dar nu opreste progresia demielinizarii neurologice

•  Megaloblastoza si eritropoieza ineficienta — in maduva megaloblastica, megaloblastii se matureaza mult mai lent decat normal; multi mor inainte de a deveni eritrocite mature (eritropoieza ineficienta); productia de eritrocite periferice este redusa; eritrocitele produse sunt mai mari (macrocite) deoarece celula a crescut fara sa se fi divizat normal; VEM crescut (>100 fL, normal 80-100 fL) este primul semn hematologic; macrocitoza apare cu saptamani-luni inaintea anemiei propriu-zise; neutrofilele hipersegmentate (>5 lobi in nucleu, frecventa >5% a neutrofilelor cu 5+ lobi) apar si mai devreme

•  Diagnosticul diferential al macrocitei — macrocitoza nu este sinonima cu anemia megaloblastica; alte cauze de macrocite: alcoolismul cronic (efect direct al alcoolului pe membrana eritrocitara si deficitul asociat de folat); hipotiroidismul (mecanism incomplet elucidat); boala hepatica cronica; medicamentele: hidroxiureea, metotrexat, azatioprina (inhibitori ai replicarii ADN), zidovudina (AZT in infectia HIV); anemie hemolitica cu reticulocitoza (reticulocitele sunt mai mari decat eritrocitele mature); sindroame mielodisplazice; in practica: macrocitoza la un pacient cu alcoolism cronic nu este automat deficit de folat — alcoolul singur poate produce macrocite

•  Frotiu de sange periferic in anemia megaloblastica — macrocite ovalare (ovalomacrocite, caracteristice); neutrofile hipersegmentate (semnul cel mai precoce si mai specific); anizocitoza si poikilocitoza; in forme avansate: trombocitopenie si leucopenie (pancitopenie megaloblastica, din afectarea tuturor liniilor hematopoietice)

Contexte clinice relevante

•  Anemia pernicioasa vs. deficitul alimentar de B12 — anemia pernicioasa (boala autoimuna cu pierderea FI): debut insidios pe ani de zile, predominant la persoane de varsta medie-inaintata, mai frecvent la femei, asociata cu gastrita atrofica, anticorpi anti-FI pozitivi, B12 plasmatica foarte scazuta; deficitul alimentar de B12 (veganism): debut mai lent (ani de zile pentru epuizarea depozitelor hepatice mari), la persoane tinere, B12 progresiv scazuta; tratamentul difera: anemia pernicioasa necesita B12 parenterala sau orala in doze mari pe viata (secretia de FI nu poate fi restabilita)

•  Deficitul de folat vs. deficitul de B12 in anemia megaloblastica — tabloul hematologic este identic; diferentierea este esentiala pentru tratament: a administra folat in loc de B12 in deficitul de B12 corecteaza anemia dar permite progresia neurologica; diferentierea prin: B12 serica + AMM + homocisteina + anticorpi anti-FI; regula practica: daca exista orice simptom neurologic sau factor de risc pentru deficit de B12 (veganism, varsta inaintata, chirurgie gastrica, metformin), B12 trebuie evaluata inaintea initierii terapiei cu folat

•  Metotrexatul si anemia megaloblastica iatrogena — metotrexatul (MTX) inhiba DHFR (dihidrofolat reductaza), blocand regenerarea THF si producand anemia megaloblastica doza-dependenta; la doze mari (chimioterapie), leukovorinul (acid folinic, o forma activa de folat care ocolin DHFR) este administrat sistematic pentru a preveni megaloblastoza; la doze mici (artrita reumatoida, psoriazis), suplimentarea cu acid folic 1-5 mg/zi reduce efectele adverse incluzand megaloblastoza, fara a compromite eficacitatea antiinflamatoare a MTX

anemia megaloblastica este una dintre putinele anemii complet reversibile cu tratamentul cauzei — si una dintre cele cu cel mai mare potential de diagnostic tardiv. paradoxul este ca hemoglobina normala nu exclude deficitul functional de B12 (AMM crescut cu hemoglobina normala); si ca o hemoglobina de 7 g/dL cu macrocitoza in anemia megaloblastica poate fi surprinzator de bine tolerata de pacienti (spre deosebire de anemia acuta), care se adapteaza lent la anemizarea cronica. combinatia simptome neurologice + macrocitoza + VEM >110 fL la un adult ar trebui sa declanseze imediat dozarea B12, AMM, folat si anticorpi anti-FI — nu o evaluare neurologica izolata fara corelare hematologica.

« Back to Glossary Index