Lipotoxicitate

by Mihaela Marinescu
« Back to Glossary Index

Metabolism | Patologie celulara | Sindrom metabolic

Lipotoxicitatea desemneaza toxicitatea celulara produsa de acumularea excesiva de acizi grasi liberi (AGL), ceramide, diacilglicerol si alti metaboliti lipidici in tesuturile non-adipoase care nu sunt proiectate sa stocheze lipide in cantitati mari: muskchi scheletic, ficat, pancreas, inima si rinichi. Spre deosebire de tesutul adipos, care are capacitate extinsa de esterificare si stocare a lipidelor ca trigliceride in picaturi lipidice, celulele non-adipoase activeaza cai metabolice alternative ale AGL (sinteza de ceramide, stres al reticolului endoplasmatic, activarea TLR4, generare de ROS) care produc disfunctie celulara, inflamatie si moarte celulara.

Mecanismul biologic

  • Acizii grasi saturati (palmitat, stearat) in exces sunt dirijati catre sinteza de ceramide (prin serinpalmitoiltransferaza si ceramidsintetaza) — ceramidele activeaza fosfataza PP2A care desfosforileaza si inactiveaza Akt, blocand semnalizarea insulinei independent de IRS-1
  • Diacilglicerolul (DAG) acumulat activeaza PKC-theta in muskchi si PKC-epsilon in ficat, kinaze care fosforileaza IRS-1 si IRS-2 pe serinaresiduuri inhibitorii si activeaza IKK, producand rezistenta la insulina si inflamatie
  • Stresul reticolului endoplasmatic (ER stress) indus de supraincarcare lipidica activeaza UPR (unfolded protein response) prin IRE1alfa, PERK si ATF6 — cascada care activeaza JNK si IKK si inhiba sinteza proteica, contribuind la disfunctia celulelor beta si la apoptoza hepatocitara
  • Palmitatul poate activa direct sau indirect TLR4 (in contextul lipotoxic), amplificand inflamatia prin NF-kB — mecanism discutat experimental, cu dovezi pentru activarea indirecta prin ceramide si stres oxidativ

Contexte clinice relevante

  • Lipotoxicitatea pancreatica contribuie la disfunctia si apoptoza celulelor beta in diabetul tip 2: AGL crescute in obezitate reduc secretia de insulina stimulata de glucoza si cresc apoptoza beta-celulara prin ceramide si ER stress
  • Lipotoxicitatea hepatica este mecanismul central al NAFLD/MASLD: acumularea de AGL in hepatocite produce steatoza, iar metabolitii lipotoxici (ceramide, DAG, lizofosfolipide) produc inflamatie, fibroza si progresia spre NASH
  • Lipotoxicitatea cardiaca (acumularea de lipide in miocardul non-dilatativ) produce cardiomiopatia diabetica: disfunctie diastolica, alterarea metabolismului oxidativ mitocondrial si cresterea vulnerabilitatii la ischemie
  • Reducerea AGL circulante prin scadere ponderala, exercitiu fizic si medicatie (tiazolidindione, GLP-1 agonisti) amelioreaza lipotoxicitatea in toate tesuturile afectate, cu impact pe rezistenta la insulina si functia beta-celulara

nu toti acizii grasi produc lipotoxicitate in mod egal. acizii grasi mononesaturati (oleatul) si polinesaturati (EPA, DHA) pot fi incorporati in fosfolipide membranare sau esterificati ca trigliceride cu eficienta mai mare decat saturatii. palmitatul si stearatul sunt acizii grasi saturati cu potentialul lipotoxic cel mai documentat — distinctia tipului de acid gras conteaza in interpretarea studiilor.

« Back to Glossary Index
-
00:00
00:00
Update Required Flash plugin
-
00:00
00:00