Inhibitori de checkpoint imunologic

37 « Back to Glossary Index

(oncologie, imunologie, endocrinologie)

Inhibitorii de checkpoint imunologic (ICI – immune checkpoint inhibitors) sunt anticorpi monoclonali terapeutici care blocheaza receptorii inhibitori ai limfocitelor T (CTLA-4, PD-1) sau ai liganzilor lor pe celulele tumorale si celulele prezentatoare de antigen (PD-L1), restaurand capacitatea sistemului imunitar de a recunoaste si distruge celulele canceroase care se sustrasesera supravegherii imunologice. Reprezinta una dintre cele mai importante revolutii terapeutice din oncologie in ultimele doua decenii: au transformat prognoza pacientilor cu melanom metastatic, cancer pulmonar, cancer renal, limfom Hodgkin si multe alte tumori. Pretul activarii imune sistemice este producerea de efecte adverse imuno-mediate (irAE – immune-related adverse events) in orice organ, iar tiroida este unul dintre organele cel mai frecvent afectate: disfunctia tiroidiana apare la 10-40% din pacientii tratati.

Mecanismul biologic

•  Checkpoint-urile imune si rolul lor fiziologic – CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4): receptor inhibitor pe limfocitele T activate si Treg; competeaza cu CD28 pentru liganzii B7-1/B7-2 de pe APC; suprimanta activarea limfocitelor T in ganglionii limfatici; blocarea CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab): amplifica activarea T in faza initiala a raspunsului imun; PD-1 (programmed cell death 1): receptor inhibitor pe limfocitele T activate; ligandul PD-L1 pe celulele tumorale simuleaza toleranta periferica – limfocitele T sunt inhibate sa atace celulele tumorale; blocarea PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) sau PD-L1 (atezolizumab, durvalumab): restaureaza activitatea citotoxica a limfocitelor T anti-tumorale

•  Tiroidita indusa de ICI – tiroidita imuno-mediata: cel mai frecvent efect advers tiroidian al ICI; mecanism: activarea limfocitelor T si a anticorpilor impotriva tirocitelor; tabelul clinic trifazic tipic: faza initiala cu hipertiroidism (eliberare masiva de hormoni din foliculii distrusi de inflamatia imuno-mediata, 1-4 saptamani) urmata de eutiroidism tranzitoriu si apoi hipotiroidism permanent (distrugerea tirocitara ireversibila); TSH supra-sat cu FT4 crescut in faza hipertiroidiana, TSH crescut cu FT4 scazut in faza hipotiroidiana; anti-TPO pot fi pozitivi sau negativi

•  Incidenta si factori de risc – disfunctia tiroidiana sub ICI: 10-40% din pacienti in functie de agentul si combinatia utilizata; hipotiroidismul (izolat sau ca parte a secventei trifazice): 5-20%; hipertiroidismul izolat: 2-5%; combinatia anti-PD-1 + anti-CTLA-4 (nivolumab + ipilimumab): cel mai mare risc; factori de risc: sex feminin, anticorpi anti-TPO pozitivi anterior tratamentului, volum tiroidian crescut la initierea tratamentului

•  Managementul disfunctiei tiroidiene sub ICI – hipertiroidism tranzitoriu (asimptomatic sau cu simptome usoare): monitorizare TSH si FT4 la 2-4 saptamani, beta-blocante pentru simptome; hipotiroidism permanent: levotiroxina ca in hipotiroidismul obisnuit; ICI nu se intrerupe pentru disfunctia tiroidiana de grad 1-2 (usoara-moderata) – continuarea tratamentului oncologic are prioritate; corticosteroizii nu sunt indicati pentru tiroidita imuno-mediata (spre deosebire de alte irAE severe); monitorizarea TSH la fiecare ciclu de ICI este standard de ingrijire

Contexte clinice relevante

•  ICI si alte irAE endocrine – insuficienta corticosuprarenaliana (hipofizita imuno-mediata): mai frecventa cu anti-CTLA-4; produce cefalee severa + astenie + hiponatremie; urgenta – hidrocortizon IV imediat; hipofizita (inflamatia hipofizei): TSH scazut, ACTH scazut, FSH/LH scazut – panhipopituitarism; diabet tip 1 autoimun fulminant (rar dar sever): CAD (cetoacidoza diabetica) la debut; examen pancreatic si glicemie la initierea ICI

•  ICI si hipotiroidismul preexistent – pacientii cu tiroidita Hashimoto sau hipotiroidism sub levotiroxina initiind ICI au risc crescut de agravare a disfunctiei tiroidiene; monitorizarea mai frecventa TSH (la fiecare ciclu) este indicata; dozele de levotiroxina pot necesita ajustare in decursul tratamentului cu ICI

inhibitorii de checkpoint imunologic sunt cel mai mare succes terapeutic recent in oncologie – si principala cauza emergenta de hipotiroidism iatrogen la pacientii cu cancer. relevanța pentru o enciclopedie de sanatate generala: pacientii oncologici tratati cu ICI trebuie sa cunoasca semnele hipotiroidismului (oboseala, intoleranta la frig, crestere in greutate, ceata mentala) si sa solicite evaluare tiroidiana la aparitia lor, independent de monitorizarea standard oncologica. hipotiroidismul din ICI este tratabil si reversibil functional daca este recunoscut precoce.

« Back to Glossary Index