Ferroptoza și stresul oxidativ în endometrioză: rolul fierului, ce arată cercetarea și ce înseamnă pentru tratament

În endometrioză, sângele care ajunge în pelvis la fiecare menstruație lasă în urmă fier. Acumulat în lichidul peritoneal și în chisturile ovariene de endometrioză, fierul liber favorizează formarea de molecule reactive de oxigen, iar acestea întrețin inflamația, sensibilizează terminațiile nervoase și pot afecta ovulele. Tot fierul stă la baza ferroptozei, o formă de moarte celulară descrisă în 2012, produsă de oxidarea lipidelor din membrane. Cercetările din ultimii ani sugerează că, în endometrioză, ferroptoza joacă un rol dublu: unele celule ale leziunilor par rezistente la ea și supraviețuiesc într-un mediu toxic, iar altele, din ovar, o suferă, cu consecințe asupra fertilității. Descoperirile sunt importante pentru înțelegerea bolii, dar sunt, deocamdată, aproape în întregime de laborator. Pentru paciente, tratamentele rămân cele din ghiduri, iar suplimentele antioxidante și melatonina au doar câteva studii mici, pentru durere.

Ce este endometrioza, cum se diagnostichează și ce tratamente există este descris în articolele Healthwise dedicate bolii, comunicării durerii cu medicul și legăturii cu infertilitatea.

Ferroptoza și endometrioza, în șase idei

1. Menstruația retrogradă aduce în pelvis sânge, iar fierul din el se acumulează în lichidul peritoneal și în endometrioame.
2. Fierul liber favorizează stresul oxidativ, care întreține inflamația și durerea.
3. Ferroptoza este o moarte celulară produsă de fier și de oxidarea lipidelor, descrisă pentru prima dată în 2012.
4. Unele celule ale leziunilor par rezistente la ferroptoză, iar unele celule din ovar o suferă.
5. Antioxidanții și melatonina au câteva studii mici pentru durere, nu pentru vindecarea bolii.
6. Fierul din pelvis nu are legătură cu tratamentul anemiei, care se face normal.

Fierul în endometrioză — de unde vine

La aproape toate femeile, o parte din sângele menstrual ajunge, prin trompe, în cavitatea abdominală — fenomenul numit menstruație retrogradă. În mod obișnuit, celulele sistemului imunitar, în special macrofagele, curăță acest sânge, iar hemoglobina este descompusă, iar fierul, reciclat. La femeile cu endometrioză, cantitatea de sânge poate fi mai mare, iar leziunile însele sângerează la fiecare ciclu, astfel încât capacitatea de curățare este depășită.

Menstruația retrogradă nu este o particularitate a femeilor cu endometrioză: studiile făcute în timpul laparoscopiilor au găsit sânge în pelvis, în zilele menstruației, la aproximativ nouă din zece femei cu trompe permeabile. Endometrioza apare însă doar la o parte dintre ele, în jur de una din zece. Diferența arată că fierul și sângele menstrual sunt doar o parte a explicației: răspunsul sistemului imunitar, factorii genetici și sensibilitatea țesuturilor la hormoni decid dacă fragmentele de endometru ajunse în pelvis sunt eliminate sau se implantează.

Consecința se poate măsura: lichidul peritoneal al femeilor cu endometrioză conține mai mult fier și mai multă feritină, proteina care îl stochează, iar macrofagele din pelvis sunt încărcate cu fier. Cele mai mari concentrații se găsesc în endometrioame, chisturile ovariene de endometrioză, numite „chisturi de ciocolată” după culoarea conținutului lor — sânge vechi, degradat, foarte bogat în fier.

Stresul oxidativ în endometrioză

Stresul oxidativ apare atunci când producția de molecule reactive de oxigen depășește capacitatea sistemelor antioxidante ale celulelor de a le neutraliza. Fierul liber este un catalizator puternic al acestui proces: prin reacția descrisă de chimistul englez Henry Fenton la sfârșitul secolului al XIX-lea, el transformă apa oxigenată, produsă în mod normal în celule, într-un radical deosebit de reactiv, care atacă lipidele, proteinele și ADN-ul.

În endometrioză, stresul oxidativ întreține un cerc vicios. El activează factori de transcripție inflamatori, care cresc producția de citokine și de prostaglandine, favorizează formarea de vase de sânge noi în leziuni și sensibilizează nervii din pelvis, contribuind la durere. În endometrioame, el poate afecta țesutul ovarian din jur, iar în lichidul folicular, calitatea ovulelor.

Legătura dintre fier și endometrioză a dus și la întrebări despre alimentație. Într-o analiză a unei cohorte mari de asistente medicale americane, publicată în 2018, femeile care consumau cele mai mari cantități de carne roșie aveau un risc cu aproximativ 50% mai mare de a fi diagnosticate cu endometrioză decât cele care consumau cele mai mici cantități. Asocierea este observațională: mecanismul ar putea ține de fierul hemic, de grăsimi sau de efectele asupra hormonilor, dar și de alte diferențe de stil de viață. Alimentația în endometrioză și dovezile pentru ea sunt discutate într-un articol separat pe Healthwise.

Ce este ferroptoza

Ferroptoza a fost descrisă în 2012 de echipa biologului american Brent Stockwell, de la Universitatea Columbia, care studia substanțe capabile să omoare selectiv celule tumorale. Una dintre ele, erastina, producea o moarte celulară diferită de cele cunoscute: nu semăna cu apoptoza, moartea programată, și putea fi oprită cu substanțe care leagă fierul. Cercetătorii au numit-o ferroptoză, de la latinescul ferrum, fier.

Mecanismul are două părți. Pe de o parte, fierul și anumite enzime oxidează acizii grași polinesaturați din membranele celulare, iar membrana, deteriorată, cedează. Pe de altă parte, celula se apără printr-un sistem antioxidant a cărui piesă centrală este enzima glutation-peroxidaza 4, cunoscută prin prescurtarea GPX4, care folosește glutationul pentru a repara lipidele oxidate. Ferroptoza apare atunci când atacul depășește apărarea: prea mult fier, prea multe lipide oxidabile sau prea puțin glutation.

Descoperirea ferroptozei a depășit repede cercetarea asupra cancerului. Ea a fost implicată, de atunci, în moartea neuronilor după un accident vascular cerebral, în bolile neurodegenerative, precum Parkinson și Alzheimer, în afectarea acută a rinichilor, în leziunile produse de reluarea circulației după un infarct și în rezistența unor tumori la chimioterapie. Endometrioza este una dintre numeroasele boli în care acest mecanism este studiat, iar descoperirile dintr-un domeniu le influențează rapid pe celelalte.

Enzima GPX4 are nevoie de seleniu pentru a funcționa, iar legătura este invocată uneori ca argument pentru suplimentele de seleniu. Aportul adecvat de seleniu este, într-adevăr, necesar și se obține, de regulă, din pește, ouă, carne, cereale și, în cantitate mare, din nucile braziliene. Suplimentarea peste necesar nu a adus însă beneficii în studiile mari: într-un studiu american pe peste 35.000 de bărbați, 200 de micrograme de seleniu pe zi nu au prevenit cancerul și s-au asociat cu o tendință de creștere a riscului de diabet, iar dozele foarte mari produc intoxicație, cu căderea părului, fragilitatea unghiilor și tulburări neurologice.

Rolul dublu al ferroptozei în endometrioză

Studiile de laborator, rezumate într-o sinteză publicată în 2024, descriu două situații aparent opuse. Celulele stromale ale leziunilor de endometrioză par să dezvolte mecanisme de rezistență la ferroptoză: produc mai mult glutation și mai multă GPX4, își controlează mai strict depozitele de fier și activează gene de protecție, precum cea a transportorului SLC7A11, care aduce în celulă materia primă pentru glutation. Astfel, ele supraviețuiesc într-un mediu care ar distruge alte celule, iar leziunile persistă.

În schimb, celulele granuloase din foliculii ovarieni, care hrănesc ovulul în dezvoltare, par să sufere ferroptoză în contact cu lichidul bogat în fier din endometrioame sau din pelvis. Acest mecanism este una dintre explicațiile propuse pentru calitatea mai scăzută a ovulelor și pentru rezerva ovariană redusă la unele femei cu endometrioză. Ferroptoza celulelor din jurul leziunilor eliberează, în plus, substanțe inflamatorii, care întrețin boala.

Aceste observații provin, în mare parte, din culturi de celule, din țesuturi prelevate în timpul operațiilor și din modele pe animale. Ele sunt importante pentru înțelegerea bolii, dar nu au fost încă traduse în teste sau tratamente pentru paciente.

Tratamentele actuale ale endometriozei

Pentru durere, ghidul european recomandă, ca primă linie, antiinflamatoarele nesteroidiene și tratamentele hormonale — contraceptivele combinate, progestativele, sistemul intrauterin cu levonorgestrel —, iar pentru formele care nu răspund, medicamentele care reduc producția de estrogeni sau chirurgia, făcută ideal în centre cu experiență. Pentru infertilitate, opțiunile includ chirurgia, stimularea ovariană și fertilizarea in vitro, alese individual. Tratamentele hormonale reduc, indirect, și sângerarea leziunilor, deci aportul de fier în pelvis.

Antioxidanții în endometrioză — ce arată studiile

Logica este simplă: dacă stresul oxidativ întreține boala, antioxidanții ar putea ajuta. Un studiu randomizat publicat în 2013 a urmărit 59 de femei cu durere pelvină asociată endometriozei: cele care au primit vitamina E și vitamina C, timp de opt săptămâni, au raportat o reducere mai mare a durerii decât cele care au primit placebo. Pentru N-acetilcisteină, precursor al glutationului, un studiu italian din același an a raportat reducerea dimensiunii endometrioamelor, dar nu a fost randomizat, iar grupul de comparație a fost format din femei care au refuzat tratamentul.

Melatonina în endometrioză

Melatonina, hormonul care reglează ritmul somn-veghe, are și efecte antioxidante și antiinflamatoare. La șoareci și la șobolani, a redus dimensiunea leziunilor de endometrioză. La om, cel mai citat studiu, publicat în 2013 în revista Pain, a inclus 40 de femei cu endometrioză și durere: cele care au primit 10 miligrame de melatonină pe zi, timp de opt săptămâni, au avut o reducere a durerii zilnice cu aproximativ 40% față de placebo și au folosit mai puține analgezice.

Inductorii de ferroptoză — o direcție experimentală

Dacă celulele leziunilor supraviețuiesc pentru că sunt rezistente la ferroptoză, o idee terapeutică este inversarea acestei rezistențe: substanțe care să declanșeze ferroptoza tocmai în celulele endometriozei. Erastina, substanța cu care a fost descoperită ferroptoza, și alte molecule care blochează producția de glutation sau enzima GPX4 au redus, în culturi de celule și la animale, supraviețuirea celulelor din leziuni. Sunt investigate și unele medicamente existente, precum statinele, care pot reduce indirect GPX4. Niciuna dintre aceste abordări nu a fost testată, încă, în studii clinice pe femei cu endometrioză.

Fierul din pelvis și anemia

Endometrioza se asociază frecvent cu menstruații abundente, iar acestea pot produce anemie prin deficit de fier — oboseală, respirație scurtă la efort, palpitații, căderea părului. Legătura cu fierul din pelvis poate crea o confuzie periculoasă.

Explicația biologică a acestei distincții se numește hepcidină, un hormon produs de ficat care reglează cât fier se absoarbe din intestin și cât eliberează macrofagele. Atunci când rezervele sunt suficiente, hepcidina crește și absorbția scade; atunci când există deficit, hepcidina scade și absorbția crește. Organismul își controlează, astfel, strict cantitatea totală de fier, iar un supliment luat pentru anemie corectează deficitul fără să producă un exces. Fierul din leziunile de endometrioză nu vine din această circulație, ci direct din sângele care ajunge în pelvis.

Pentru anemia prin deficit de fier, tratamentul standard este fierul oral, de obicei sub formă de sulfat feros. Studiile recente arată că administrarea o dată la două zile poate fi la fel de eficientă și mai bine tolerată decât cea zilnică, tocmai din cauza creșterii temporare a hepcidinei după fiecare doză. Atunci când tabletele nu sunt tolerate, nu funcționează sau anemia este severă, fierul intravenos corectează deficitul în una-două administrări. Anemia feriprivă și formele de fier sunt discutate în articole separate pe Healthwise.

Analizele pentru stres oxidativ

Laboratoarele și clinicile private oferă uneori analize pentru „stresul oxidativ” sau „capacitatea antioxidantă”, iar în literatura despre ferroptoză se discută despre biomarkeri precum GPX4 sau nivelurile de fier din lichidul peritoneal. Niciunul dintre aceste teste nu este validat pentru diagnosticul, prognosticul sau monitorizarea endometriozei și nu este recomandat în ghiduri. Pentru o pacientă, ele nu schimbă tratamentul, iar rezultatele lor, variabile de la o zi la alta, pot produce doar anxietate și cheltuieli.

Afirmații frecvente și ce susțin dovezile

2x GimnasticăAcvatică Premium

Un prim pas pentru un bebe mai puternic

De la 2 luni|Doar până pe 8 noiembrie|ABC Dorobanți

Sfaturi Healthwise

• Urmează tratamentul recomandat de medic pentru endometrioză: hormonal, analgezic sau chirurgical.
• Discută cu medicul înainte de a lua antioxidanți sau melatonină, ca adaos, nu în locul tratamentului.
• Dacă ai menstruații abundente și oboseală, cere o hemogramă și dozarea feritinei.
• Tratează anemia prin deficit de fier, chiar dacă ai endometrioză.
• Nu evita alimentele bogate în fier din cauza informațiilor despre ferroptoză.
• Nu face analize de „stres oxidativ” pentru a-ți urmări boala.
• Dacă plănuiești o sarcină și ai endometrioame, discută devreme despre rezerva ovariană.
• Tratează cu prudență produsele promovate ca „reglând ferroptoza”.
• Dacă iei melatonină, verifică interacțiunile cu medicamentele pe care le folosești.
• Pentru inflamație, o alimentație variată, bogată în legume, fructe, pește și fibre, are sens și în sine.

Concluzie Healthwise

Fierul, stresul oxidativ și ferroptoza sunt piese importante în înțelegerea endometriozei. Sângele menstrual care ajunge în pelvis lasă în urmă fier, fierul alimentează oxidarea, iar oxidarea întreține inflamația și durerea; unele celule ale leziunilor rezistă ferroptozei, în timp ce celule din ovar o suferă. Imaginea explică de ce boala persistă și de ce poate afecta fertilitatea.

Pentru paciente, aceste descoperiri nu schimbă, deocamdată, tratamentul. Antioxidanții și melatonina au câteva studii mici pentru durere și pot fi discutate ca adaos; inductorii de ferroptoză sunt experimentali. Iar o consecință practică merită reținută: fierul din pelvis nu este un motiv de a lăsa netratată anemia produsă de menstruațiile abundente.

Referințe științifice

Ni C, Li D. Ferroptosis and oxidative stress in endometriosis: a systematic review of the literature. Medicine (Baltimore). 2024;103(11):e37421.

Susține descrierea rolului fierului, al stresului oxidativ și al ferroptozei în endometrioză.

Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149(5):1060-1072.

Sursa descrierii ferroptozei.

Kobayashi H, Yamada Y, Kanayama S, Furukawa N, Noguchi T, Haruta S, et al. The role of iron in the pathogenesis of endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2009;25(1):39-52.

Susține afirmațiile privind acumularea fierului în pelvis și în endometrioame.

Santanam N, Kavtaradze N, Murphy A, Dominguez C, Parthasarathy S. Antioxidant supplementation reduces endometriosis-related pelvic pain in humans. Transl Res. 2013;161(3):189-195.

Susține descrierea studiului randomizat cu vitaminele C și E.

Schwertner A, Conceição dos Santos CC, Costa GD, Deitos A, de Souza A, de Souza IC, et al. Efficacy of melatonin in the treatment of endometriosis: a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain. 2013;154(6):874-881.

Susține descrierea studiului randomizat cu melatonină pentru durere.

Becker CM, Bokor A, Heikinheimo O, Horne A, Jansen F, Kiesel L, et al. ESHRE guideline: endometriosis. Hum Reprod Open. 2022;2022(2):hoac009.

Susține recomandările privind tratamentul endometriozei.