Markerii tumorali: ce arată CEA, CA 125, CA 19-9, AFP și PSA și de ce nu sunt teste de screening

Markerii tumorali sunt substanțe măsurate în sânge, precum CEA, CA 125, CA 19-9, AFP și PSA, a căror concentrație poate crește în prezența unor cancere, dar și în inflamații, boli hepatice, modificări hormonale sau alte afecțiuni benigne. Pentru că nu sunt produși exclusiv de celulele maligne, un marker tumoral crescut nu înseamnă automat cancer, iar unul normal nu exclude o tumoră, mai ales în stadiile incipiente. Valoarea lor este cea mai mare atunci când urmăresc evoluția unui cancer deja diagnosticat sau completează evaluarea unei suspiciuni concrete, nu atunci când sunt folosiți pentru a căuta o boală necunoscută la persoane fără simptome. Cu excepția PSA, care poate fi discutat în cadrul unei decizii informate, și a AFP, folosită împreună cu ecografia doar la grupuri cu risc hepatic definit, markerii tumorali din sânge nu sunt recomandați ca teste de screening pentru populația generală.

O persoană fără simptome merge la laborator și solicită un pachet de markeri tumorali: CEA, CA 125, CA 19-9, AFP și PSA. Raționamentul pare simplu. Dacă există un cancer undeva în organism, una dintre analize ar trebui să îl identifice, iar dacă toate rezultatele sunt normale, persoana poate pleca liniștită. În realitate, niciuna dintre aceste două presupuneri nu este corectă, iar efectuarea simultană a mai multor markeri nu compensează limitele fiecărui test în parte. Uneori le amplifică, prin creșterea probabilității ca cel puțin un rezultat să iasă anormal din motive care nu au legătură cu un cancer.

Confuzia are o explicație. Denumiri precum „antigen carcinoembrionar” sau „antigen asociat cancerului” sugerează o relație exclusivă cu boala malignă, iar formularele de laborator le grupează adesea sub eticheta „markeri tumorali”, ca și cum ar fi un detector universal. La aceasta se adaugă o limită statistică mai puțin intuitivă: atunci când căutăm o boală rară într-o populație cu risc mic, chiar și un test aparent performant produce mai multe rezultate fals pozitive decât diagnostice reale. Pentru a înțelege de ce markerii tumorali pot fi indispensabili în oncologie, dar nepotriviți ca analize preventive solicitate la întâmplare, trebuie să distingem între detectarea unei substanțe și demonstrarea existenței unei boli.

Markerii tumorali în șapte idei

1. Markerii tumorali sunt proteine sau alte substanțe care pot crește în unele cancere, dar și în multe boli fără legătură cu cancerul.
2. CEA, CA 125, CA 19-9, AFP și PSA sunt produși, în cantități mici, și de țesuturi sănătoase.
3. Un rezultat crescut are adesea o cauză benignă, iar un rezultat normal nu garantează că nu există o tumoră.
4. La persoanele sănătoase, cele mai multe rezultate pozitive sunt false, pentru că boala căutată este rară.
5. Markerii sunt cei mai utili pentru urmărirea unui cancer deja diagnosticat și pentru completarea unor investigații țintite.
6. Testul PSA poate reduce decesele prin cancer de prostată, dar poate duce și la biopsii și tratamente care nu erau necesare.
7. Un marker crescut se discută cu medicul, care îl interpretează împreună cu simptomele, examenul clinic și imagistica.

Ce este un marker tumoral și de ce îl produc și țesuturile sănătoase

Un marker tumoral este o caracteristică biologică ce poate furniza informații despre prezența, tipul, comportamentul sau răspunsul la tratament al unei tumori. În sensul tradițional, markerii tumorali sunt substanțe măsurate în sânge sau în alte lichide biologice, produse de celulele tumorale ori de organism ca răspuns la existența unei tumori. Definiția modernă este însă mai largă și include modificări moleculare identificate direct în țesutul tumoral, precum anumite mutații genetice sau expresia unor proteine pe suprafața celulelor maligne.

Prin urmare, nu toți markerii tumorali sunt analize de sânge și nu toți răspund la aceeași întrebare medicală. Un biomarker din biopsia unei tumori poate indica dacă un anumit tratament țintit are șanse să funcționeze, în timp ce un marker circulant precum CEA poate arăta cum evoluează boala în lunile de după operație. Cele două categorii au în comun numele, nu și modul în care se folosesc.

Ce înseamnă CEA, CA, AFP și PSA

CEA este abrevierea pentru carcinoembryonic antigen, antigen carcinoembrionar. Numele vine din observația istorică că antigenul este prezent în țesuturile embrionare ale tubului digestiv și reapare, în cantități crescute, în unele cancere digestive la adult.

CA înseamnă cancer antigen, antigen asociat cancerului, în denumirea unor teste precum CA 125 și CA 19-9. Cifrele din denumire nu au semnificație clinică: provin din codurile anticorpilor de laborator cu ajutorul cărora antigenele au fost identificate inițial.

AFP este abrevierea pentru alfa-fetoproteină, o proteină produsă în cantități mari de ficatul fetal.

PSA înseamnă prostate-specific antigen, antigen specific prostatic. Denumirea pare să indice o legătură cu cancerul, dar „specific” se referă la organ, nu la boala malignă: celulele prostatice normale produc PSA în fiecare zi.

Cum au fost descoperiți markerii tumorali

Istoria markerilor tumorali moderni începe la Montreal, în 1965. Phil Gold și Samuel Freedman au identificat în extracte de tumori colonice un antigen pe care l-au regăsit și în intestinul fetal, dar nu în mucoasa colonică a adultului sănătos. L-au numit antigen carcinoembrionar și au crezut, la început, că este specific cancerului digestiv. Introducerea unor metode de măsurare tot mai sensibile a arătat, în anii următori, că CEA există în cantități mici și la persoane sănătoase, că este mai mare la fumători și că poate crește în numeroase boli benigne.

Alfa-fetoproteina a urmat un drum asemănător. Garri Abelev a descris-o în 1963 în tumorile hepatice ale șoarecilor, iar la scurt timp a fost identificată și în sângele unor pacienți cu cancer hepatic. Ulterior s-a constatat că aceeași proteină crește în hepatite, în ciroză și, în mod fiziologic, în sarcină.

În 1979, echipa lui Hilary Koprowski a obținut un anticorp care recunoștea un antigen al unei linii celulare de cancer colorectal, numit ulterior CA 19-9. În 1981, Robert Bast a obținut anticorpul OC125, pornind de la celule de cancer ovarian, iar antigenul recunoscut de acesta a primit numele de CA 125. Tot în 1979, echipa lui T. Ming Chu a purificat antigenul specific prostatic din țesut prostatic, după ce cercetările din anii 1970, inclusiv cele ale imunologului Richard Ablin, descriseseră antigene proprii prostatei.

Tiparul s-a repetat de fiecare dată. Fiecare marker a fost descoperit în contextul unui cancer, iar cercetările care au urmat au arătat că este produs și de țesuturi sănătoase sau în boli benigne. Utilizările care au rezistat sunt cele formulate mai prudent: urmărirea unei boli cunoscute și completarea unei evaluări țintite.

De ce markerii tumorali cresc și în absența cancerului

Multe dintre moleculele utilizate ca markeri au funcții biologice proprii sau sunt exprimate în mod normal în țesuturi sănătoase. Cancerul poate modifica producția, expresia, eliberarea sau eliminarea lor, dar procesele benigne pot produce modificări foarte asemănătoare.

Inflamația poate crește eliberarea unei proteine din celulele afectate. Obstrucția unui canal, de exemplu a căilor biliare, poate favoriza acumularea unui antigen care în mod normal este eliminat. O boală a ficatului poate încetini metabolizarea unei substanțe, iar aceasta rămâne mai mult timp în circulație. În toate aceste situații, concentrația măsurată crește fără ca în organism să existe o tumoră malignă.

Trei familii de markeri, trei utilizări diferite

Markerii circulanți clasici, cum sunt CEA, CA 125, CA 19-9, AFP și PSA, se măsoară prin metode imunologice în sânge și sunt cei mai cunoscuți publicului. Markerii tisulari se determină pe fragmentul de tumoră obținut prin biopsie sau intervenție chirurgicală, de exemplu receptorii hormonali din cancerul mamar. Markerii moleculari includ mutații, fuziuni de gene sau semnături genetice, identificate prin secvențiere, fie în țesut, fie în ADN-ul tumoral eliberat în sânge.

Acest articol se ocupă în principal de prima categorie, pentru că aceasta este solicitată cel mai frecvent fără indicație medicală, ca „analiză de verificare”.

Același test, trei întrebări diferite: screening, diagnostic și monitorizare

Valoarea unui marker tumoral depinde mai puțin de test și mai mult de întrebarea la care trebuie să răspundă. Același rezultat al CA 125 poate fi foarte util într-o situație și aproape lipsit de valoare în alta.

Screeningul caută boala la persoane fără simptome

Screeningul urmărește identificarea unei boli la persoane care nu prezintă simptome sugestive. Scopul nu este doar descoperirea unui număr mai mare de cazuri, ci identificarea bolii într-un moment în care intervenția îmbunătățește rezultatele clinice, ideal reducând mortalitatea sau complicațiile severe. Un test de screening se evaluează într-o populație definită, cu o frecvență și un algoritm de urmărire stabilite dinainte, inclusiv pentru ce se întâmplă după un rezultat pozitiv.

Diagnosticul explică o suspiciune deja existentă

Diagnosticul urmărește identificarea cauzei unor simptome, a unor semne clinice sau a unor modificări descoperite prin alte investigații. O persoană la care ecografia a identificat o formațiune ovariană poate avea indicație pentru dozarea CA 125. În acest caz, markerul nu este folosit pentru screeningul unei populații sănătoase, ci contribuie la evaluarea unei suspiciuni concrete, alături de aspectul ecografic, vârstă și statusul menopauzal.

Monitorizarea urmărește o boală cunoscută

Monitorizarea urmărește evoluția unei boli deja diagnosticate. Un pacient operat pentru cancer colorectal poate efectua determinări succesive ale CEA. Medicul nu încearcă să afle dacă pacientul a avut vreodată cancer, ci dacă există indicii de persistență, progresie sau recidivă. Comparația relevantă este a pacientului cu el însuși, de la o determinare la alta, nu cu un interval de referință populațional.

Probabilitatea dinaintea testului schimbă sensul rezultatului

În medicină, probabilitatea ca o persoană să aibă boala înainte de efectuarea unui test se numește probabilitate pretest. La un pacient cu cancer colorectal operat, probabilitatea de recidivă în primii ani este reală și măsurabilă. La o persoană de 35 de ani, fără simptome și fără istoric familial, probabilitatea de a avea un cancer pancreatic nediagnosticat este extrem de mică. Același rezultat crescut al unui marker modifică foarte diferit aceste două probabilități de pornire. În primul caz, poate justifica o investigație imagistică rapidă. În al doilea, cel mai probabil indică o cauză benignă sau o variație analitică.

De ce un marker tumoral pozitiv la o persoană sănătoasă este, cel mai des, fals pozitiv

Pentru ca un test să fie util în screening, trebuie să identifice o proporție suficient de mare dintre persoanele care au boala și să producă suficient de puține rezultate fals pozitive. Aceste proprietăți sunt descrise prin sensibilitate și specificitate, dar interpretarea unui rezultat individual depinde de un al treilea factor, adesea ignorat: cât de frecventă este boala în grupul testat.

Sensibilitatea arată câți bolnavi sunt găsiți

Sensibilitatea reprezintă proporția persoanelor cu boala care obțin un rezultat pozitiv. Un test cu sensibilitate de 80% identifică, în condițiile în care a fost evaluat, 80 dintre 100 de persoane care au boala. Celelalte 20 primesc un rezultat fals negativ și pot pleca de la laborator convinse că nu au nimic.

Specificitatea arată câți sănătoși sunt liniștiți corect

Specificitatea reprezintă proporția persoanelor fără boală care obțin un rezultat negativ. Un test cu specificitate de 95% oferă rezultate negative pentru 95 dintre 100 de persoane sănătoase. Celelalte cinci primesc un rezultat fals pozitiv, cu toată îngrijorarea și investigațiile care decurg din el.

Valoarea predictivă pozitivă răspunde la întrebarea care contează pentru pacient

Persoana care are în mână un rezultat crescut nu se întreabă care este sensibilitatea testului. Se întreabă care este probabilitatea să aibă într-adevăr cancer. Această probabilitate se numește valoare predictivă pozitivă și depinde de sensibilitate, de specificitate și de prevalența bolii în populația testată.

Să construim un exemplu ipotetic, cu un test care are sensibilitate de 80%, specificitate de 95% și o boală cu prevalență de 1% în populația testată. Testăm 10.000 de persoane. Dintre acestea, aproximativ 100 au boala și 9.900 nu o au. Testul identifică 80 dintre cele 100 de persoane bolnave, dar produce rezultate fals pozitive la 5% dintre cele 9.900 de persoane sănătoase, adică la 495 de persoane. În total apar 575 de rezultate pozitive, dintre care doar 80 sunt pozitive adevărate.

Într-un asemenea scenariu, aproximativ 86% dintre rezultatele pozitive sunt false. Acesta este un exemplu matematic ilustrativ, nu performanța măsurată a unui anumit marker tumoral, dar arată de ce testarea unei populații cu risc mic produce multă îngrijorare și relativ puține diagnostice reale.

Același test, trei populații diferite

Dacă păstrăm aceeași sensibilitate și aceeași specificitate și schimbăm doar prevalența, semnificația unui rezultat pozitiv se modifică radical.

Când boala afectează doar 0,1% dintre persoanele testate, aproape toate rezultatele pozitive sunt false. Când testul se aplică unui grup în care probabilitatea bolii este de 10%, cum ar fi persoanele cu o formațiune descoperită ecografic, un rezultat pozitiv devine o informație cu greutate reală. Acesta este unul dintre motivele pentru care anumite teste sunt utile în grupuri selectate, dar nu în populația generală.

Un exemplu real: CA 19-9 la peste 70.000 de persoane fără simptome

Calculul nu rămâne doar teoretic. Un studiu realizat în Coreea de Sud, rezumat în analiza lui Ballehaninna și Chamberlain, a măsurat CA 19-9 la 70.940 de persoane fără simptome. Dintre cele 1.063 de persoane cu valori peste pragul de 37 U/mL, doar 4 aveau cancer pancreatic, ceea ce corespunde unei valori predictive pozitive de 0,9%. Cu alte cuvinte, pentru fiecare diagnostic real au existat peste 250 de persoane cu un rezultat crescut fără cancer pancreatic. Autorii analizei au concluzionat că măsurarea de rutină a CA 19-9 nu are utilitate ca test de screening la persoanele asimptomatice.

CEA, antigenul carcinoembrionar: util după cancerul colorectal, nu pentru a-l căuta

CEA este o glicoproteină asociată cu dezvoltarea embrionară și cu anumite țesuturi epiteliale, în special cele ale tubului digestiv. Poate fi exprimată în cantități crescute de unele tumori maligne și este cunoscută mai ales pentru rolul său în urmărirea cancerului colorectal. Ghidurile Grupului European pentru Markeri Tumorali (EGTM) descriu CEA drept markerul cu cea mai mare utilitate clinică în cancerul colorectal, dar exclusiv în contexte precise: estimarea prognosticului înaintea operației, urmărirea după tratament și monitorizarea bolii metastatice.

Cancerele în care poate crește CEA

Creșteri pot apărea în cancerul colorectal, pancreatic, gastric, pulmonar, mamar, medular tiroidian și în alte tumori. Această diversitate este una dintre limitele markerului: un CEA crescut nu indică organul de origine și nu spune, singur, în ce direcție trebuie continuată investigația.

De ce CEA nu este un test de screening pentru cancerul colorectal

Sensibilitatea CEA pentru boala precoce este insuficientă, iar specificitatea este afectată de numeroase cauze benigne. Multe cancere colorectale în stadii incipiente nu produc creșteri semnificative ale markerului. Prin urmare, un CEA normal poate apărea la o persoană care are deja cancer colorectal, iar un CEA crescut poate apărea la o persoană fără cancer. Ghidurile EGTM nu recomandă CEA pentru screeningul cancerului colorectal sau pentru diagnosticul inițial al acestuia, iar măsurarea sa nu înlocuiește testele de screening colorectal validate.

Ce poate crește CEA fără să existe cancer

Fumatul este cea mai cunoscută cauză. Concentrațiile CEA sunt, în medie, mai mari la fumători decât la nefumători, iar multe laboratoare folosesc praguri de referință diferite pentru cele două categorii. Alte cauze includ bolile hepatice cronice, pancreatita, bolile inflamatorii intestinale, ulcerul peptic, hipotiroidismul, insuficiența renală și anumite afecțiuni pulmonare, cum este bronhopneumopatia cronică obstructivă.

Gradul creșterii și contextul clinic contează. O valoare ușor peste intervalul de referință la un fumător fără simptome nu are aceeași semnificație ca o creștere importantă și persistentă la un pacient operat pentru cancer colorectal. Totuși, nici o valoare izolată, oricât de mare, nu stabilește diagnosticul.

CEA în urmărirea după operația de cancer colorectal

Rolul cel mai bine definit al CEA apare după diagnosticul și tratamentul unui cancer colorectal. Dacă markerul era crescut înaintea operației și scade după îndepărtarea tumorii, modificarea susține eliminarea sursei principale de antigen. Ulterior, o creștere progresivă și confirmată poate ridica suspiciunea de recidivă, uneori înaintea apariției simptomelor sau a modificărilor vizibile imagistic.

De ce contează valoarea dinaintea tratamentului

Un marker este util pentru monitorizare doar dacă tumora pacientului îl producea. Dacă CEA era normal la diagnostic, un rezultat normal după tratament oferă mult mai puține informații, pentru că este posibil ca acea tumoră, sau o eventuală recidivă, să nu producă deloc antigenul. Din acest motiv, mulți oncologi solicită o determinare de referință înaintea operației.

Ce înseamnă un CEA care începe să crească

O creștere poate indica o recidivă, dar nu o confirmă. Medicul poate recomanda repetarea analizei, de preferință în același laborator, și investigații imagistice, în funcție de ritmul creșterii și de situația clinică. O singură valoare crescută nu se interpretează separat de evoluția anterioară și de alte cauze posibile, cum ar fi reluarea fumatului sau o afecțiune hepatică intercurentă.

Ce a arătat studiul FACS despre urmărirea intensivă prin CEA

Întrebarea practică după operația unui cancer colorectal este cât de intens trebuie urmărit pacientul. Studiul randomizat britanic FACS, publicat în 2014 în JAMA, a inclus 1.202 pacienți operați cu intenție curativă și i-a repartizat în patru grupuri: dozarea CEA la trei-șase luni, tomografie periodică, ambele metode sau o urmărire minimă, cu o singură tomografie opțională.

Urmărirea activă a găsit mai multe recidive într-un stadiu în care puteau fi operate cu intenție curativă. Proporția pacienților care au beneficiat de o astfel de intervenție a fost de 6,7% în grupul CEA, de 8,0% în grupul cu tomografie și de 6,6% în grupul cu ambele metode, față de 2,3% în grupul cu urmărire minimă. Diferența arată că CEA își face treaba pentru care este folosit: semnalează recidiva mai devreme.

Mortalitatea prin cancer colorectal nu a diferit însă semnificativ între grupuri: 10,7% în grupul CEA, 11,7% în grupul cu tomografie, 8,9% în grupul combinat și 9,3% în grupul cu urmărire minimă. Autorii au subliniat că studiul nu a fost dimensionat pentru a detecta diferențe de supraviețuire, astfel încât absența unei diferențe nu dovedește că urmărirea este inutilă. Rezultatul confirmă, totuși, o lecție pe care articolul o întâlnește și în studiul OV05: detectarea mai timpurie a unei recidive schimbă tratamentul, dar beneficiul asupra supraviețuirii trebuie demonstrat separat.

Ghidurile continuă să recomande urmărirea CEA și imagistica periodică în primii ani după operație, pentru că metastazele hepatice sau pulmonare limitate pot fi uneori îndepărtate chirurgical, cu șanse reale de vindecare. Frecvența optimă și combinația de metode se stabilesc de oncolog, în funcție de stadiul inițial și de starea pacientului.

Scăderea CEA nu este echivalentă cu vindecarea

Scăderea markerului este compatibilă cu reducerea activității tumorale, dar pot exista celule tumorale reziduale sau leziuni care nu determină creșterea CEA. Vindecarea și remisiunea se evaluează prin ansamblul datelor clinice, imagistice și oncologice, nu printr-un singur rezultat de laborator.

CA 125: un antigen al seroaselor, nu doar al ovarului

CA 125 este un antigen care face parte din molecula MUC16, o mucină de mari dimensiuni. Este unul dintre cei mai cunoscuți markeri din ginecologia oncologică și poate fi crescut în multe cancere ovariene epiteliale, mai ales în formele seroase de grad înalt. CA 125 nu este însă produs exclusiv de țesutul ovarian malign. Este exprimat în mod normal de celulele mezoteliale care tapetează peritoneul, pleura și pericardul, de endometru și de epiteliul trompelor uterine. Această distribuție explică de ce markerul crește în numeroase situații care nu au legătură cu un cancer.

Cauzele benigne ale unui CA 125 crescut

Valoarea poate crește în endometrioză, în timpul menstruației, în sarcină, în inflamațiile pelvine, în prezența fibroamelor uterine, în bolile hepatice și în orice situație în care seroasele sunt iritate: ascită de cauză benignă, revărsat pleural, insuficiență cardiacă, pancreatită sau după intervenții chirurgicale abdominale. Uneori creșterea este importantă chiar în absența unei tumori maligne. În sens invers, o parte dintre cancerele ovariene au CA 125 normal, mai ales în stadii precoce sau în anumite subtipuri histologice, precum tumorile mucinoase sau cele cu celule clare.

CA 125 și endometrioza

Endometrioza este o cauză bine cunoscută de creștere a CA 125. Markerul reflectă inflamația și activitatea țesutului endometriozic situat în afara uterului. CA 125 nu este însă suficient de sensibil și de specific pentru diagnosticul endometriozei și nu poate confirma sau exclude singur această boală. Diagnosticul se bazează pe simptome, examen clinic și investigații imagistice adecvate, uneori completate de laparoscopie.

CA 125 și ciclul menstrual

Concentrația CA 125 poate varia în funcție de faza ciclului menstrual, cu valori mai mari în zilele menstruației. Variația este relevantă mai ales atunci când sunt interpretate creșteri mici. Momentul recoltării, vârsta și statusul menopauzal pot schimba semnificația aceleiași valori, motiv pentru care, la femeile aflate înainte de menopauză, o creștere ușoară se repetă adesea în altă fază a ciclului.

UKCTOCS: mai multe cancere ovariene descoperite devreme, fără mai puține decese

Cancerul ovarian reprezintă o provocare majoră pentru screening. Multe cazuri sunt diagnosticate în stadii avansate, când tratamentul este mai dificil, iar simptomele inițiale sunt vagi. De aceea, cercetătorii au încercat timp de decenii să stabilească dacă monitorizarea CA 125, eventual combinată cu ecografia transvaginală, poate identifica boala suficient de devreme pentru a reduce mortalitatea. Cel mai important studiu în această direcție este UKCTOCS, UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening.

Cum a fost organizat studiul

UKCTOCS a inclus peste 202.000 de femei aflate în postmenopauză, din populația generală a Regatului Unit, cu vârste între 50 și 74 de ani la intrarea în studiu. Participantele au fost repartizate aleatoriu în trei grupuri:

• screening multimodal, cu determinări anuale ale CA 125 interpretate printr-un algoritm care urmărea modificarea în timp a valorilor la fiecare femeie, urmate de ecografie atunci când riscul calculat creștea;
• screening anual prin ecografie transvaginală;
• un grup fără screening organizat.

Cercetătorii nu au urmărit doar câte cancere erau descoperite, ci, mai ales, dacă screeningul reducea mortalitatea prin cancer ovarian și tubar.

Ce au arătat rezultatele

Analiza pe termen lung, publicată în 2021 în The Lancet, a urmărit participantele pe o durată mediană de 16,3 ani. În grupul cu screening multimodal, incidența cancerelor diagnosticate în stadiile I și II a fost cu aproximativ 39% mai mare decât în grupul fără screening, iar incidența cancerelor în stadiile III și IV a fost cu aproximativ 10% mai mică. Această modificare a distribuției pe stadii nu s-a tradus însă într-o reducere semnificativă a deceselor.

Nicio strategie de screening nu a redus semnificativ mortalitatea prin cancer ovarian sau tubar comparativ cu grupul de control.

Studiul american PLCO a ajuns la aceeași concluzie

Componenta ovariană a studiului PLCO a inclus 78.216 femei cu vârste între 55 și 74 de ani, testate anual prin CA 125 și ecografie transvaginală sau urmărite prin îngrijirea obișnuită. După o urmărire de până la 13 ani, au fost înregistrate 118 decese prin cancer ovarian în grupul de screening și 100 în grupul de control, fără diferență semnificativă. Studiul a documentat și costul rezultatelor fals pozitive: 3.285 de femei au primit un astfel de rezultat, 1.080 au fost supuse unei intervenții chirurgicale pentru clarificare, iar 163 dintre acestea, adică aproximativ 15%, au avut cel puțin o complicație serioasă.

CA 125 rămâne util, dar în alte situații

Rezultatele UKCTOCS și PLCO nu înseamnă că CA 125 nu are utilitate. Markerul rămâne valoros în contexte diagnostice și oncologice selectate: contribuie la evaluarea unei formațiuni anexiale, la estimarea riscului de malignitate împreună cu alte informații și la monitorizarea unor cancere ovariene diagnosticate. Ceea ce nu a fost demonstrat este beneficiul screeningului general prin CA 125 la femeile fără simptome și cu risc obișnuit.

CA 125 în fața unei formațiuni ovariene descoperite ecografic

Dacă ecografia identifică o formațiune ovariană, medicul poate recomanda dozarea CA 125. În acest context, probabilitatea pretest a unei patologii relevante este diferită de cea a unei persoane fără simptome și fără modificări imagistice, iar markerul capătă o greutate mai mare.

CA 125 este interpretat împreună cu aspectul ecografic, vârsta și statusul menopauzal. Unele scoruri clinice, precum indicele de risc de malignitate, combină aceste elemente într-o estimare unică, iar altele asociază CA 125 cu un al doilea marker, HE4. Niciunul dintre aceste instrumente nu pune singur diagnosticul. Ele ajută la decizia privind tipul de intervenție și echipa chirurgicală potrivită, de exemplu trimiterea către un centru de ginecologie oncologică atunci când riscul estimat este mare.

Indicele RMI și modelul IOTA ADNEX: CA 125 ca parte a unui calcul

Indicele de risc de malignitate, propus în 1990 de Ian Jacobs și colaboratorii săi, a fost unul dintre primele instrumente care au tratat CA 125 ca o componentă, nu ca un verdict. Indicele înmulțește trei elemente: un scor ecografic, care punctează caracteristici precum structura multiloculară, zonele solide, bilateralitatea, ascita sau metastazele intraabdominale; un scor pentru statusul menopauzal; valoarea CA 125. O valoare mare a markerului la o formațiune cu aspect ecografic simplu, la o femeie aflată înainte de menopauză, produce un scor moderat. O valoare similară la o formațiune complexă, după menopauză, produce un scor mult mai mare. Construcția indicelui arată exact ideea centrală a articolului: același rezultat de laborator are sens diferit în contexte diferite.

Grupul internațional IOTA (International Ovarian Tumor Analysis) a dezvoltat ulterior modelul ADNEX, publicat în 2014 în BMJ. Modelul combină vârsta pacientei, tipul centrului în care se face evaluarea, șase caracteristici ecografice și, opțional, valoarea CA 125. Spre deosebire de clasificarea simplă în benign sau malign, ADNEX estimează probabilități separate pentru cinci categorii: tumoră benignă, tumoră borderline, cancer în stadiul I, cancer în stadiile II–IV și metastază ovariană a unui alt cancer. Faptul că modelul poate fi folosit și fără CA 125, cu o pierdere mică de acuratețe, arată cât de mult cântărește imagistica față de marker.

Aceste instrumente nu pun diagnosticul, care rămâne histopatologic. Rolul lor este să orienteze decizia: urmărire ecografică, intervenție laparoscopică într-un serviciu de ginecologie obișnuit sau trimitere către un chirurg specializat în oncologia ginecologică, acolo unde riscul estimat de malignitate este mare și unde calitatea primei operații influențează direct prognosticul.

De ce statusul menopauzal schimbă interpretarea

La femeile aflate înainte de menopauză, afecțiunile ginecologice benigne care cresc CA 125 sunt frecvente: endometrioză, fibroame, chisturi funcționale, inflamații pelvine. În postmenopauză, aceste cauze devin mai rare, iar aceeași valoare, asociată cu o formațiune cu aspect suspect, are o semnificație diferită. Nici la femeile aflate în postmenopauză CA 125 nu confirmă însă singur cancerul.

Un CA 125 normal nu face benignă o formațiune suspectă

Unele tumori ovariene nu produc creșteri relevante ale markerului, inclusiv tumori maligne. Caracteristicile imagistice și evaluarea clinică rămân esențiale, iar o formațiune cu aspect îngrijorător se investighează indiferent de valoarea CA 125.

Când CA 125 crește după tratament: lecția studiului OV05

În multe cancere ovariene epiteliale, CA 125 reflectă activitatea bolii. Scăderea concentrației în timpul chimioterapiei este compatibilă cu răspunsul terapeutic, iar o creștere ulterioară poate preceda cu câteva luni identificarea clinică sau imagistică a unei recidive. Această observație a ridicat o întrebare practică importantă: dacă tratamentul recidivei este început imediat ce CA 125 crește, pacientele trăiesc mai mult?

Studiul randomizat MRC OV05/EORTC 55955, publicat în 2010 în The Lancet, a răspuns direct la această întrebare. Dintre cele 1.442 de paciente înregistrate după remisiunea completă, 529 au avut o creștere a CA 125 și au fost repartizate aleatoriu fie să înceapă tratamentul în cel mult 28 de zile de la creștere, fie să îl înceapă la apariția semnelor clinice de recidivă. Supraviețuirea mediană a fost de 25,7 luni în grupul cu tratament precoce și de 27,1 luni în grupul cu tratament amânat, fără diferență semnificativă statistic. Pacientele din grupul precoce au început, în schimb, mai devreme chimioterapia și au avut o deteriorare mai timpurie a unor dimensiuni ale calității vieții.

Rezultatul nu înseamnă că CA 125 trebuie ignorat. Înseamnă că decizia terapeutică nu se reduce automat la depășirea unui prag numeric. Practica actuală s-a schimbat de la publicarea studiului, prin apariția unor opțiuni noi, precum chirurgia citoreductivă secundară la paciente selectate și tratamentele de întreținere, iar momentul optim al intervenției se discută individual, în funcție de tipul cancerului, de imagistică, de simptome și de preferințele pacientei.

CA 19-9: obstrucția biliară îl poate crește mai mult decât o tumoră

CA 19-9 este un antigen glucidic, cunoscut și ca sialyl-Lewis A, exprimat de epiteliile pancreatice, biliare și gastrointestinale. Este folosit frecvent în contextul cancerului pancreatic și al unor cancere ale căilor biliare, dar poate fi crescut și în alte tumori digestive sau în boli benigne. Analiza lui Ballehaninna și Chamberlain, care a sintetizat studiile la pacienți simptomatici, a estimat o sensibilitate de 79–81% și o specificitate de 82–90% pentru cancerul pancreatic. Aceste valori, obținute la persoane deja suspectate de boală, nu se aplică populației sănătoase.

Obstrucția biliară, principala cauză benignă

Una dintre cele mai importante cauze non-maligne de creștere a CA 19-9 este obstrucția biliară. Icterul obstructiv, colangita, calculii căii biliare principale și alte afecțiuni hepatobiliare pot determina valori crescute, uneori foarte mari. Aceeași analiză estimează că, în icterul obstructiv, rezultatele fals pozitive apar la 10–60% dintre pacienți. Într-unul dintre studiile incluse, CA 19-9 era crescut la 61% dintre pacienții cu icter obstructiv de cauză benignă, iar după drenajul biliar valorile au scăzut la 98% dintre aceștia.

Mecanismul este legat de modul în care antigenul este produs și eliminat. Inflamația epiteliului biliar crește producția, iar blocarea fluxului biliar împiedică eliminarea normală a antigenului prin bilă, astfel încât acesta trece în circulație. După rezolvarea obstrucției, valorile scad de obicei, motiv pentru care medicii preferă să reevalueze CA 19-9 după drenajul biliar, nu în timpul icterului.

Pancreatita, diabetul și alte cauze

Pancreatita acută și cea cronică pot influența markerul. Creșteri moderate au fost descrise și în ciroză, în hepatitele cronice, în diabetul zaharat dezechilibrat, în bolile pulmonare și în unele afecțiuni ginecologice, precum chisturile ovariene. Această listă lungă explică de ce CA 19-9 nu poate fi interpretat fără examen clinic și imagistică.

De ce CA 19-9 poate fi normal chiar în prezența cancerului pancreatic

Unele tumori pancreatice nu determină creșteri importante ale markerului, mai ales în stadiile incipiente. În plus, aproximativ 5–10% dintre oameni nu au enzima necesară pentru sinteza antigenului, din cauza unui profil genetic numit Lewis negativ. Aceste persoane produc foarte puțin sau deloc CA 19-9, chiar dacă au un cancer pancreatic, iar markerul este, pentru ele, practic neinformativ. Statusul Lewis nu se determină de rutină, astfel încât un CA 19-9 normal nu permite niciodată excluderea bolii.

De ce CA 19-9 nu este un test de screening

Riscul de rezultate fals pozitive este important, sensibilitatea pentru boala precoce este insuficientă, iar cancerul pancreatic este relativ rar în populația generală. Exemplul celor 70.940 de persoane testate în Coreea de Sud, cu o valoare predictivă pozitivă sub 1%, ilustrează exact această combinație. Utilizarea CA 19-9 ca test preventiv la persoane sănătoase nu este recomandată.

CA 19-9 la pacientul cu cancer pancreatic diagnosticat

La un pacient cu cancer pancreatic confirmat, CA 19-9 este util pentru evaluarea evoluției, cu condiția ca markerul să fi fost crescut înaintea tratamentului. Scăderea sa în timpul chimioterapiei poate sugera răspunsul la tratament, iar o creștere poate ridica suspiciunea de progresie. Niciuna dintre aceste modificări nu se interpretează separat de imagistică și de starea clinică.

CA 19-9 și decizia privind operația

Valorile dinaintea tratamentului contribuie la estimarea prognosticului și la discuțiile din comisia oncologică multidisciplinară. Valori foarte mari pot sugera o boală mai extinsă decât arată imagistica și pot determina investigații suplimentare înaintea unei intervenții chirurgicale majore. Operabilitatea se stabilește însă în principal prin evaluarea anatomică a raporturilor tumorii cu vasele de sânge, nu printr-un prag al markerului, iar interpretarea are sens doar după rezolvarea unui eventual icter.

Alfa-fetoproteina (AFP): de la ficatul fetal la carcinomul hepatocelular

Alfa-fetoproteina este o proteină produsă în cantități mari în perioada fetală, în special de ficatul fetal și de sacul vitelin. Are la făt un rol asemănător cu cel al albuminei la adult, transportând diverse molecule în sânge. După naștere, concentrațiile scad progresiv și ajung, în primul an de viață, la valorile foarte mici caracteristice adultului. La adulți, AFP poate crește din nou în anumite afecțiuni hepatice și în unele tumori, în special în carcinomul hepatocelular și în anumite tumori germinale.

Cancerele asociate cu AFP

AFP poate fi crescută în carcinomul hepatocelular, cea mai frecventă formă de cancer primar al ficatului. Poate crește și în anumite tumori germinale nonseminomatoase, inclusiv în tumorile cu componentă de sac vitelin, testiculare sau ovariene. În aceste situații, markerul are valoare diagnostică, prognostică și de monitorizare, în funcție de context. Creșteri mai rare au fost descrise în unele cancere gastrice și pancreatice cu metastaze hepatice.

Cauzele benigne și fiziologice ale unei AFP crescute

Sarcina reprezintă situația fiziologică în care AFP are o semnificație complet diferită: proteina produsă de făt trece în sângele mamei, iar dozarea ei face parte, în unele protocoale, din evaluarea prenatală. La adulții care nu sunt însărcinați, AFP poate crește în hepatitele virale acute și cronice, în ciroză și în orice situație de regenerare hepatică, de exemplu după o leziune toxică a ficatului. Celulele hepatice care se regenerează reactivează parțial programul fetal și produc din nou proteina. De aceea, o AFP crescută la o persoană cu boală hepatică nu demonstrează automat carcinom hepatocelular.

O AFP normală nu exclude cancerul hepatic

O proporție importantă dintre pacienții cu carcinom hepatocelular nu prezintă creșteri semnificative ale AFP, mai ales în stadiile incipiente, când tumora este mică. Sensibilitatea markerului pentru tumorile timpurii este limitată, motiv pentru care AFP nu se folosește niciodată singură în supravegherea persoanelor cu risc.

AFP și ecografia la șase luni: supravegherea care funcționează doar într-un grup definit

Afirmația că markerii tumorali nu trebuie utilizați pentru screeningul general nu înseamnă că nu există utilizări în supravegherea grupurilor cu risc înalt. AFP este exemplul cel mai relevant.

Persoanele cu ciroză hepatică, indiferent de cauza acesteia, și anumite categorii de pacienți cu infecție cronică cu virusul hepatitic B, chiar fără ciroză, au un risc crescut de carcinom hepatocelular. În aceste populații, riscul anual de cancer este suficient de mare pentru ca valoarea predictivă a testelor să devină acceptabilă, iar ghidurile hepatologice recomandă programe de supraveghere.

Cum se realizează supravegherea

Ghidul Asociației Americane pentru Studiul Bolilor Hepatice (AASLD), publicat în 2023, recomandă ecografie hepatică asociată cu dozarea AFP, la aproximativ șase luni, pentru pacienții eligibili. Nu este vorba despre dozarea izolată a AFP la orice persoană, ci despre un program aplicat unei populații cu risc definit, cu un algoritm clar pentru ce se întâmplă după un rezultat anormal. Ghidul subliniază și calitatea ecografiei: la unele persoane, din cauza obezității sau a aspectului ficatului cirotic, vizualizarea este dificilă, iar medicul poate alege o altă metodă imagistică.

De ce se combină AFP cu ecografia

Fiecare metodă are limite. Ecografia poate rata anumite leziuni, mai ales atunci când ficatul este nodular sau greu de vizualizat. AFP poate fi normală în prezența unui carcinom hepatocelular sau crescută în boli hepatice benigne. Combinarea lor îmbunătățește detectarea tumorilor timpurii comparativ cu ecografia folosită singură, deși nu elimină toate rezultatele fals pozitive și fals negative. Un element important este urmărirea în timp: o AFP care crește constant de la o determinare la alta are mai multă greutate decât o valoare izolată.

AFP-L3, PIVKA-II și scorul GALAD: încercările de a depăși limitele AFP

Sensibilitatea redusă a AFP pentru tumorile hepatice mici a stimulat căutarea unor markeri complementari. Doi dintre aceștia au ajuns în practica unor centre de hepatologie.

AFP-L3 este o fracțiune a alfa-fetoproteinei care se leagă de lectina extrasă din linte, Lens culinaris. Diferența provine dintr-o modificare a lanțurilor de zaharuri atașate proteinei, mai frecventă în AFP produsă de celulele maligne decât în cea produsă de ficatul care se regenerează. O proporție mare de AFP-L3 din AFP totală este, prin urmare, mai specifică pentru carcinomul hepatocelular decât AFP totală.

PIVKA-II, cunoscută și ca des-gama-carboxi-protrombină, este o formă anormală de protrombină, proteina coagulării. În mod normal, protrombina este modificată în ficat printr-un proces dependent de vitamina K. Celulele tumorale hepatice produc frecvent o formă incomplet modificată, care poate fi măsurată în sânge. Markerul poate crește și la persoanele care iau anticoagulante antagoniste ale vitaminei K sau care au deficit de vitamina K, ceea ce limitează interpretarea.

Scorul GALAD, publicat în 2014 de Philip Johnson și colaboratorii săi, combină cinci elemente: sexul, vârsta, AFP, AFP-L3 și PIVKA-II. Scorul a avut performanțe superioare fiecărui marker luat separat în studiile inițiale și este evaluat în prezent ca instrument de supraveghere, uneori în combinație cu ecografia.

Ghidul AASLD din 2023 consideră aceste instrumente promițătoare, dar încă insuficient validate în studii prospective pentru a înlocui supravegherea standard prin ecografie și AFP. Situația ilustrează drumul pe care îl parcurge orice marker nou: performanța într-un studiu de dezvoltare nu este suficientă; urmează validarea în populații diferite și, în final, demonstrarea unui beneficiu clinic.

O AFP crescută nu confirmă carcinomul hepatocelular

Diagnosticul necesită evaluare imagistică specifică și, în unele situații, examen histopatologic. La pacienții cu ciroză, anumite caracteristici ale leziunii la tomografie sau la rezonanță magnetică cu substanță de contrast permit diagnosticul fără biopsie, conform unor criterii validate. Markerul este o componentă a evaluării, nu verdictul final.

AFP, beta-hCG și LDH în tumorile germinale testiculare

AFP are un rol important și în oncologia testiculară. În tumorile germinale ale testiculului, AFP, beta-hCG, adică fracțiunea beta a gonadotropinei corionice umane, și LDH, lactat-dehidrogenaza, contribuie la diagnostic, la stadializare, la estimarea prognosticului și la monitorizarea tratamentului. Aici, markerii fac parte chiar din sistemul oficial de stadializare, ceea ce reprezintă o situație rară în oncologie.

Nu toate tumorile germinale cresc AFP. Seminomul pur nu produce AFP, iar o creștere a acesteia la un pacient cu diagnostic de seminom impune reevaluarea diagnosticului, pentru că sugerează prezența unei componente nonseminomatoase.

De ce contează viteza de scădere după tratament

Fiecare marker are un timp de înjumătățire biologic, adică intervalul în care concentrația scade la jumătate după îndepărtarea sursei. Pentru AFP, acest interval este de aproximativ cinci până la șapte zile, iar pentru beta-hCG, de una până la trei zile. După orhiectomie sau chimioterapie, medicul compară scăderea observată cu cea așteptată. O scădere mai lentă decât cea calculată poate indica persistența bolii. Interpretarea depinde de tipul histologic, de tratament și de momentul recoltării, iar o valoare izolată nu înlocuiește evaluarea oncologică.

PSA: o proteină a prostatei, nu a cancerului

PSA este o enzimă produsă de celulele prostatei, cu rol fiziologic în lichidul seminal, unde contribuie la fluidificarea acestuia. O cantitate mică ajunge în circulația sanguină și poate fi măsurată prin analize de laborator. PSA poate crește în cancerul de prostată, dar și în numeroase afecțiuni benigne, pentru că orice proces care mărește volumul glandei sau afectează integritatea țesutului prostatic permite trecerea unei cantități mai mari de PSA în sânge.

Cauzele benigne ale unui PSA crescut

Hiperplazia benignă de prostată, adică mărirea nemaligă a glandei, frecventă după 50 de ani, este una dintre cele mai frecvente cauze. Prostatita, acută sau cronică, poate determina creșteri importante. Infecțiile urinare, retenția urinară, sondajul vezical, cistoscopia și biopsia prostatică influențează rezultatul pentru perioade variabile. Ejacularea și ciclismul pot produce variații tranzitorii la unele persoane, deși amploarea efectului diferă între studii, iar mulți urologi recomandă evitarea lor cu una-două zile înaintea recoltării. Vârsta și volumul prostatei influențează interpretarea, astfel încât aceeași valoare are o semnificație diferită la 50 și la 75 de ani.

Un PSA normal nu exclude cancerul de prostată

Cancerul de prostată poate exista și la valori care nu depășesc pragul convențional folosit de laborator, iar o parte dintre acestea sunt tumori agresive. Riscul nu se modifică brusc de la zero la certitudine atunci când PSA traversează o anumită limită, ci crește progresiv odată cu valoarea. PSA se interpretează ca un indicator continuu de risc, nu ca un test binar perfect.

PSA total, PSA liber, densitatea PSA și RMN-ul: cum se rafinează un rezultat

PSA circulă în sânge în forme diferite. O parte este legată de proteine plasmatice, iar o parte circulă liberă. PSA total reprezintă suma formelor măsurate de test. Pentru a separa mai bine cauzele benigne de cele maligne, urologii folosesc câțiva indicatori derivați.

Raportul PSA liber/PSA total

Raportul exprimă proporția PSA liber din PSA total. În cancerul de prostată, proporția formei libere tinde să fie mai mică, în timp ce în hiperplazia benignă tinde să fie mai mare. Raportul este folosit mai ales la persoanele cu PSA total într-un interval intermediar, atunci când medicul încearcă să estimeze probabilitatea unui cancer relevant. Nu confirmă și nu exclude singur malignitatea.

Densitatea PSA

Densitatea PSA raportează concentrația PSA la volumul prostatei, măsurat ecografic sau prin rezonanță magnetică. Ajută la interpretarea unei valori crescute la o persoană cu prostată mare: aceeași valoare a PSA are o semnificație mai liniștitoare la o glandă voluminoasă decât la una de dimensiuni normale.

Viteza PSA

Viteza PSA descrie modificarea concentrației în timp. Variațiile pot fi influențate de factori biologici și analitici, de la o infecție urinară recentă la schimbarea laboratorului. O creștere rapidă nu duce automat la biopsie: de obicei, valoarea se repetă după câteva săptămâni, în condiții standardizate.

Rezonanța magnetică multiparametrică

În evaluarea suspiciunii de cancer de prostată, rezonanța magnetică multiparametrică identifică leziunile suspecte și ajută la decizia privind biopsia. Ghidurile Asociației Europene de Urologie recomandă efectuarea ei înaintea biopsiei la persoanele cu PSA crescut, ceea ce permite evitarea unor biopsii inutile și țintirea mai precisă a celor necesare. Nici rezonanța magnetică nu are sensibilitate și specificitate perfecte, dar a schimbat semnificativ raportul dintre beneficiile și riscurile evaluării unui PSA crescut.

Screeningul PSA reduce mortalitatea, cu un preț care trebuie cunoscut dinainte

PSA este diferit de CEA, CA 125 și CA 19-9, pentru că studii randomizate de mari dimensiuni au evaluat screeningul populațional și au demonstrat, în anumite condiții, o reducere a mortalității prin cancer de prostată. Beneficiul trebuie însă pus în balanță cu riscurile. Cancerul de prostată are o particularitate importantă: unele tumori evoluează atât de lent încât nu ar fi produs simptome sau deces în timpul vieții pacientului. Screeningul identifică atât tumori agresive, care necesită tratament, cât și tumori cu risc mic, iar de aici apare supradiagnosticul.

Studiul ERSPC, după 23 de ani de urmărire

ERSPC, European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, este cel mai important studiu randomizat privind screeningul PSA. A început în 1993 și a inclus participanți din mai multe țări europene. În analiza grupului principal de vârstă au fost evaluați peste 162.000 de bărbați cu vârste între 55 și 69 de ani la randomizare, repartizați între invitația la screening PSA și absența invitației la screening organizat.

Rezultatele finale, publicate în octombrie 2025 în New England Journal of Medicine, după o urmărire mediană de 23 de ani, au arătat o mortalitate prin cancer de prostată cu 13% mai mică în grupul invitat la screening. Reducerea absolută a riscului a fost de 0,22 puncte procentuale. Pentru a preveni un deces prin cancer de prostată a fost necesară invitarea la screening a 456 de bărbați și diagnosticarea a 12 bărbați cu cancer de prostată.

Pe măsură ce urmărirea s-a prelungit, raportul dintre beneficii și efectele nedorite s-a îmbunătățit: numărul de bărbați care trebuiau invitați și numărul de diagnostice necesare pentru a evita un deces au scăzut. Incidența cumulativă a cancerului de prostată a rămas însă mai mare în grupul de screening, cu aproximativ 27 de diagnostice suplimentare la 1.000 de bărbați. O parte dintre aceste diagnostice reprezintă supradiagnostic: tumori reale, dar care nu ar fi devenit niciodată clinic relevante.

De ce trebuie prezentate și beneficiul relativ, și cel absolut

O reducere relativă de 13% este importantă la nivel populațional, mai ales pentru un cancer atât de frecvent. Reducerea absolută arată însă dimensiunea beneficiului pentru o persoană: din 1.000 de bărbați invitați la screening, aproximativ doi evită decesul prin cancer de prostată pe parcursul a două decenii. Cele două valori descriu perspective diferite asupra aceluiași rezultat și se prezintă împreună, pentru ca persoana să poată decide informat.

De ce studiul american PLCO nu a găsit același beneficiu

PLCO, Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial, a evaluat mai multe strategii de screening oncologic în Statele Unite. Componenta dedicată prostatei a inclus peste 76.000 de bărbați și a comparat screeningul anual organizat, prin PSA și tușeu rectal, cu îngrijirea obișnuită. Analizele publicate nu au demonstrat o reducere semnificativă a mortalității prin cancer de prostată în grupul de screening. La prima vedere, rezultatul pare să contrazică ERSPC, dar interpretarea este mai nuanțată.

Contaminarea grupului de control

Într-un studiu de screening, contaminarea apare atunci când participanții repartizați în grupul de control efectuează totuși testul investigat, în afara protocolului. În PLCO, testarea PSA era deja răspândită în practica medicală americană. Proporția bărbaților din grupul de control care efectuaseră un PSA a crescut de la aproximativ 40% la începutul studiului la 52% în anii următori. Analiza detaliată a lui Pinsky și colaboratorilor a confirmat că utilizarea screeningului în grupul de control a fost substanțială, deși mai mică decât în grupul de screening.

Ce arată modelele matematice

Un grup de modelare al Institutului Național de Cancer din Statele Unite a reconstruit virtual studiul PLCO cu trei modele independente ale evoluției naturale a cancerului de prostată. Sub ipoteza unui beneficiu real al screeningului, contaminarea a crescut raportul ratelor de mortalitate de la 0,68–0,77 la 0,86–0,91 și a redus puterea studiului de a detecta o diferență de la 40–70% la 9–25%. Concluzia autorilor a fost că PLCO arată că screeningul anual nu reduce mortalitatea comparativ cu testarea oportunistă deja existentă, dar nu permite concluzia că screeningul este ineficient comparativ cu absența oricărei testări.

Cum se citesc împreună cele două studii

PLCO oferă informații importante despre efectele unui program organizat într-un context în care testarea oportunistă era deja frecventă. ERSPC compară mai aproape de ideal screeningul cu absența lui. Concluzia responsabilă nu este că unul dintre studii „a avut dreptate”, iar celălalt „a greșit”, ci că beneficiul screeningului PSA depinde de strategia utilizată, de populație, de frecvența testării și de modul în care sunt gestionate rezultatele pozitive.

Decizia informată privind PSA: vârstă, risc și supraveghere activă

Screeningul PSA nu se prezintă ca o analiză obligatorie pentru orice bărbat, dar nici ca un test lipsit de valoare. Decizia ține cont de vârstă, de istoricul familial, de riscul individual, de starea generală de sănătate, de speranța de viață și de preferințele persoanei.

Rezonanța magnetică înaintea biopsiei: ce a schimbat studiul GÖTEBORG-2

Supradiagnosticul observat în ERSPC provine în mare parte din strategia folosită în anii 1990: orice PSA peste prag ducea la biopsie sistematică, cu prelevarea de fragmente din toată prostata. Această metodă găsea frecvent tumori mici, cu risc scăzut, care nu ar fi pus niciodată viața în pericol. Întrebarea a devenit, prin urmare, nu dacă PSA trebuie folosit, ci ce trebuie să urmeze după un PSA crescut.

Studiul suedez GÖTEBORG-2, publicat în 2022 în New England Journal of Medicine, a răspuns direct acestei întrebări. Au fost invitați 37.887 de bărbați de 50–60 de ani, dintre care 17.980 au participat. Un PSA de cel puțin 3 ng/mL a declanșat o rezonanță magnetică a prostatei. Participanții au fost repartizați aleatoriu fie să facă biopsie țintită doar pe leziunile suspecte vizibile la rezonanță, fie biopsie țintită combinată cu biopsie sistematică.

Strategia bazată doar pe biopsia țintită a redus la aproximativ jumătate diagnosticul cancerelor nesemnificative clinic, de grad Gleason 3+3: 0,6% față de 1,2%, cu un risc relativ de 0,46. Detectarea cancerelor semnificative clinic a rămas comparabilă: 0,9% față de 1,1%. Cele câteva cancere semnificative găsite doar prin biopsie sistematică au fost, în majoritate, tumori de volum mic, urmărite ulterior prin supraveghere activă.

Rezultatul a contribuit la forma actuală a programelor organizate de screening evaluate în Uniunea Europeană, în care PSA este primul pas, urmat de rezonanță magnetică și de biopsie doar acolo unde imagistica o justifică. Pentru bărbatul care se gândește la testare, aceasta înseamnă că un PSA crescut nu mai duce automat la biopsie, iar riscul de a primi un diagnostic de care nu avea nevoie este mai mic decât sugerează cifrele istorice.

Ce recomandă ghidurile

Recomandarea Grupului de Lucru pentru Servicii Preventive al Statelor Unite (USPSTF), publicată în 2018, prevede că, pentru bărbații între 55 și 69 de ani, decizia de a efectua screeningul PSA este individuală și se ia după o discuție cu medicul despre beneficii și riscuri. Pentru bărbații de 70 de ani și peste, recomandarea este împotriva screeningului de rutină. Ghidurile Asociației Europene de Urologie propun o abordare adaptată riscului, cu o primă determinare a PSA discutată în jurul vârstei de 50 de ani pentru bărbații cu risc obișnuit, mai devreme pentru cei cu istoric familial sau cu mutații genetice asociate, și cu intervale de repetare stabilite în funcție de valoarea inițială. La nivelul Uniunii Europene, recomandarea Consiliului privind screeningul oncologic, adoptată în 2022, a inclus evaluarea unor programe organizate de screening al cancerului de prostată bazate pe PSA, completat de rezonanță magnetică.

Ghidurile diferă în detalii, dar principiul comun rămâne același: persoana trebuie să înțeleagă dinainte atât beneficiile potențiale, cât și consecințele unui rezultat pozitiv.

Ce este util de știut înainte de testare

Un PSA crescut nu înseamnă automat cancer. Pot fi necesare repetarea analizei, evaluarea urologică, rezonanța magnetică și, uneori, biopsia. Biopsia poate produce disconfort, sângerare sau infecție. Dacă este diagnosticat un cancer, nu toate tumorile necesită tratament imediat, iar o parte dintre ele pot fi urmărite prin supraveghere activă.

Supravegherea activă este o opțiune medicală structurată

Supravegherea activă este o strategie folosită la anumite persoane cu cancer de prostată cu risc scăzut. În locul tratamentului imediat prin operație sau radioterapie, boala este monitorizată după un protocol medical, cu PSA repetat, examen clinic, rezonanță magnetică și biopsii periodice. Scopul este evitarea efectelor adverse ale unui tratament care poate să nu fie necesar, fără pierderea oportunității de intervenție atunci când riscul crește. Supravegherea activă nu înseamnă ignorarea cancerului, ci o formă de îngrijire activă, cu reguli clare de trecere la tratament.

PSA după operație sau radioterapie: recidiva biochimică

După tratamentul cu intenție curativă al unui cancer de prostată, PSA capătă un rol diferit. Nu mai este un indicator de risc într-o populație, ci un instrument de monitorizare cu o sensibilitate remarcabilă, pentru că sursa normală a proteinei a fost îndepărtată sau iradiată.

După prostatectomia radicală, PSA ar trebui să scadă până la valori nedetectabile în câteva săptămâni. Ghidurile Asociației Europene de Urologie definesc recidiva biochimică după operație prin creșterea confirmată a PSA peste 0,2 ng/mL. Valoarea este foarte mică în comparație cu pragurile folosite în screening, dar are o semnificație mare: în absența prostatei, orice cantitate de PSA în creștere provine, cel mai probabil, din țesut tumoral restant.

După radioterapie, glanda rămâne pe loc, iar PSA nu ajunge la zero, ci scade treptat până la o valoare minimă, numită nadir, uneori pe parcursul a mai mult de un an. Consensul Phoenix, adoptat de societățile americane de radioterapie, definește recidiva biochimică prin creșterea cu 2 ng/mL peste nadir. Interpretarea este complicată de fenomenul de „bounce”, o creștere tranzitorie a PSA care apare la unii pacienți la unul-doi ani după iradiere și care nu indică recidivă.

Odată constatată o recidivă biochimică, ritmul creșterii contează mai mult decât valoarea absolută. Timpul de dublare a PSA, adică intervalul în care valoarea se dublează, se calculează din cel puțin trei determinări, prin regresie pe logaritmul valorilor. Un timp de dublare scurt, de câteva luni, și o recidivă apărută la scurt timp după tratament indică o boală cu risc mai mare și pot justifica investigații imagistice moderne și tratament de salvare. Un timp de dublare lung poate permite, în unele situații, continuarea urmăririi.

Cei cinci markeri, față în față

Tabelul are rol de orientare și nu reprezintă un ghid de diagnostic. Creșterea unui marker nu identifică automat cancerul menționat, iar o valoare normală nu îl exclude.

Valorile de referință ale markerilor tumorali nu sunt praguri ale cancerului

Mulți pacienți caută interpretări de tipul „CEA 6”, „CA 125 40” sau „CA 19-9 100”. O valoare nu poate fi interpretată corect fără unitatea de măsură, metoda de laborator și contextul clinic în care a fost obținută.

Ce este intervalul de referință

Intervalul de referință este stabilit pe baza valorilor măsurate într-o populație de persoane considerate sănătoase, cu o anumită metodă analitică. De obicei, el cuprinde 95% dintre aceste valori, ceea ce înseamnă că, prin construcție, aproximativ una din 20 de persoane sănătoase are un rezultat în afara intervalului. Intervalul nu reprezintă o frontieră biologică între sănătate și cancer, iar valorile pot varia între laboratoare.

Pragurile folosite frecvent și limitele lor

Depășirea acestor praguri nu confirmă malignitatea, iar o valoare sub prag nu o exclude. În cazul PSA, utilizarea unui singur prag universal este deosebit de discutabilă, pentru că riscul depinde de vârstă, de volumul prostatei și de alți factori individuali.

De ce contează laboratorul

Metodele imunologice folosite pentru markerii tumorali utilizează anticorpi diferiți, cu calibrări diferite, astfel încât aceeași probă de sânge poate primi valori diferite în două laboratoare. În monitorizarea unui pacient oncologic, compararea rezultatelor obținute prin aceeași metodă este mai utilă decât alternarea laboratoarelor. Dacă metoda se schimbă, ghidurile de laborator recomandă o perioadă de măsurători paralele sau cel puțin semnalarea schimbării pe buletin, iar medicul ține cont de această diferență.

Interferențe de laborator: biotina și anticorpii heterofili

Unele rezultate anormale nu reflectă nici boala, nici o afecțiune benignă, ci o interferență analitică. Biotina, o vitamină din grupul B prezentă în doze mari în multe suplimente pentru păr, piele și unghii, poate perturba testele imunologice care folosesc sistemul biotină-streptavidină, producând rezultate fals scăzute sau fals crescute, în funcție de construcția testului. Agenția americană pentru medicamente (FDA) a emis în 2017 o avertizare privind acest tip de interferență. Anticorpii heterofili, prezenți la unele persoane după expunerea la anumite animale, după vaccinuri sau în unele boli autoimune, pot produce și ei valori fals crescute. Dacă un rezultat nu se potrivește cu tabloul clinic, medicul poate cere repetarea analizei după întreruperea suplimentelor sau prin altă metodă. Este util ca laboratorul și medicul să afle dinainte ce suplimente luați.

Efectul de cârlig: când o valoare extrem de mare apare fals normală

Majoritatea markerilor tumorali se măsoară prin teste imunometrice de tip „sandwich”, în care molecula căutată este prinsă între doi anticorpi: unul fixat pe un suport, celălalt marcat cu o substanță care produce semnalul măsurat. În condiții obișnuite, cu cât proba conține mai mult antigen, cu atât se formează mai multe complexe și cu atât semnalul este mai mare.

La concentrații extrem de mari, situația se inversează. Excesul de antigen saturează separat ambii anticorpi, iar o parte din molecule ocupă anticorpul fixat, în timp ce altele ocupă anticorpul marcat, fără să formeze complexul complet. Semnalul scade paradoxal, iar rezultatul raportat poate fi mult sub valoarea reală, uneori chiar în intervalul de referință. Fenomenul se numește efect de cârlig, după forma curbei care descrie relația dintre concentrație și semnal, sau efect de prozonă.

Efectul a fost descris pentru mai mulți markeri cu valori potențial foarte mari: AFP și beta-hCG în tumorile germinale și în carcinomul hepatocelular, CA 125 în cancerele ovariene avansate, PSA în cancerele de prostată metastatice și prolactina în tumorile hipofizare mari. Este rar, dar are consecințe importante tocmai pentru că apare la pacienții cu boala cea mai extinsă.

Laboratorul îl poate detecta prin diluarea probei: dacă valoarea crește proporțional după diluare, efectul era prezent. Multe analizoare moderne au mecanisme automate de verificare, dar acestea nu acoperă toate situațiile. Atunci când tabloul clinic sau imagistica sugerează o tumoră voluminoasă, iar markerul pare surprinzător de mic, medicul poate cere explicit retestarea probei diluate.

Un rezultat ușor crescut, unul foarte crescut: ce urmează de obicei

O creștere mică a unui marker tumoral poate avea numeroase explicații: o variație biologică, o afecțiune benignă, o modificare tranzitorie, o interferență analitică sau, mai rar, o boală malignă. Probabilitatea fiecăreia dintre aceste explicații se estimează în funcție de context.

Ce face medicul în fața unei valori ușor crescute

În funcție de marker și de situație, medicul verifică istoricul medical, simptomele, tratamentele, suplimentele și factorii care pot influența rezultatul, precum fumatul, ciclul menstrual sau o infecție recentă. Poate recomanda repetarea analizei după câteva săptămâni, investigații suplimentare țintite sau evaluarea unei afecțiuni benigne probabile. Nu există un algoritm unic pentru toți markerii tumorali, iar o creștere mică, stabilă la repetare, are de obicei o semnificație diferită de una care se accentuează.

O tomografie nu este automat următorul pas

Tomografia computerizată implică expunere la radiații și descoperă frecvent modificări incidentale, adică noduli, chisturi sau alte aspecte fără legătură cu întrebarea inițială, care pot necesita la rândul lor alte investigații. Decizia de imagistică se justifică prin probabilitatea unei boli și prin utilitatea rezultatelor. O valoare marginal crescută, izolată, la o persoană fără simptome, nu justifică automat o investigație imagistică extinsă a întregului corp.

Ce înseamnă o valoare foarte crescută

O valoare mult peste intervalul de referință crește nivelul de suspiciune și impune evaluare medicală rapidă. Nici o creștere importantă nu confirmă însă automat cancerul. Obstrucția biliară poate produce valori foarte mari ale CA 19-9, o hepatită activă poate crește semnificativ AFP, iar o prostatită acută poate ridica PSA la valori care par alarmante. Contextul clinic rămâne decisiv: o creștere importantă nu se interpretează automat, dar nici nu se ignoră.

De ce un marker tumoral normal nu exclude cancerul

Există mai multe explicații pentru un rezultat normal la o persoană care are, totuși, un cancer.

Tumora poate să nu producă markerul

Nu toate tumorile de același tip exprimă aceleași proteine. Există o heterogenitate biologică importantă între pacienți și între subtipurile tumorale. Un cancer ovarian mucinos poate avea CA 125 normal, iar un cancer colorectal bine diferențiat poate să nu crească CEA.

Tumora poate fi prea mică

În stadiile incipiente, cantitatea de marker eliberată în circulație poate fi insuficientă pentru a depăși pragul testului. Paradoxal, momentul în care depistarea ar fi cea mai utilă este adesea cel în care markerul este cel mai puțin sensibil.

Producția markerului poate fi limitată genetic

În cazul CA 19-9, persoanele cu status Lewis negativ, aproximativ 5–10% din populație, nu pot sintetiza antigenul, indiferent dacă au sau nu un cancer.

Niciun test nu identifică toate cazurile

Fiecare marker are o sensibilitate sub 100%, iar aceasta este mai mică pentru tumorile mici. Din acest motiv, un rezultat normal nu se folosește pentru a respinge simptome persistente sau modificări imagistice suspecte.

Monitorizarea oncologică: tendința contează mai mult decât valoarea izolată

Monitorizarea este una dintre utilizările cele mai importante ale markerilor circulanți. Dacă un pacient are un cancer care produce un marker măsurabil, evoluția concentrației oferă informații despre răspunsul la tratament și despre o eventuală recidivă.

Ce înseamnă scăderea markerului

Scăderea poate indica reducerea activității tumorale sau a cantității de țesut tumoral. Nu este întotdeauna echivalentă cu dispariția completă a bolii. Interpretarea depinde de marker, de tipul cancerului și de tratament, iar ritmul scăderii poate avea și el semnificație prognostică.

Ce înseamnă creșterea markerului

Creșterea poate sugera progresie sau recidivă, dar poate reflecta și alte procese. În unele contexte terapeutice apar modificări tranzitorii care complică interpretarea: la începutul unei chimioterapii eficiente, distrugerea rapidă a celulelor tumorale poate elibera temporar mai mult marker în circulație, fenomen descris pentru mai mulți markeri și numit uneori creștere paradoxală. De aceea, o tendință confirmată prin două sau mai multe determinări este adesea mai relevantă decât o singură valoare.

Cât trebuie să crească un marker pentru ca schimbarea să conteze

Două rezultate succesive ale aceluiași marker nu sunt aproape niciodată identice, chiar dacă boala nu s-a modificat. Diferența are două surse. Prima este variabilitatea biologică: concentrația fiecărei proteine oscilează natural de la o zi la alta, în funcție de ritmuri fiziologice, de hidratare sau de inflamații minore. A doua este imprecizia analitică: orice metodă de laborator are o marjă de eroare, chiar și atunci când aceeași probă este măsurată de două ori.

Medicina de laborator combină aceste două surse într-un indicator numit valoare de schimbare de referință, adică diferența minimă dintre două rezultate de la care o modificare depășește, cu o probabilitate rezonabilă, zgomotul obișnuit. Pentru markerii tumorali, această diferență este adesea de ordinul a câteva zeci de procente. O creștere a CA 125 de la 18 la 24 U/mL, de exemplu, se încadrează frecvent în variația normală, deși pe buletin pare o creștere de o treime.

Pentru CA 125, principiul a fost formalizat în criteriile Grupului Intergrup pentru Cancerul Ginecologic (GCIG), folosite în studiile clinice și preluate adesea în practică. Progresia biochimică se definește prin cel puțin dublarea valorii față de limita superioară a normalului la pacientele la care markerul se normalizase. La pacientele la care CA 125 nu se normalizase, se folosește dublarea față de cea mai mică valoare atinsă în timpul tratamentului. În ambele situații, creșterea trebuie confirmată printr-o a doua determinare, la cel puțin o săptămână distanță.

Aceste reguli explică de ce oncologul nu reacționează la fiecare oscilație a markerului și de ce cere uneori repetarea analizei înainte de orice decizie. Ele explică și motivul pentru care compararea rezultatelor din laboratoare diferite este riscantă: diferența dintre două metode poate depăși, singură, valoarea de schimbare de referință.

De ce imagistica și examenul clinic rămân indispensabile

Markerii circulanți nu descriu localizarea, dimensiunea sau comportamentul leziunilor. Investigațiile imagistice oferă informații anatomice, iar evaluarea clinică identifică simptome, efecte adverse ale tratamentului și modificări funcționale. Cele trei componente se completează reciproc, iar oncologul decide pe baza tuturor.

Mai multe determinări nu înseamnă o monitorizare mai bună

Testarea prea frecventă poate identifica variații minore fără semnificație clinică, crește anxietatea și determină investigații suplimentare. Frecvența se stabilește în funcție de tipul de cancer, de recomandările oncologice și de situația pacientului. Pentru unele boli, protocoalele de urmărire prevăd determinări la câteva luni în primii ani după tratament; pentru altele, markerii nu sunt deloc recomandați în urmărirea de rutină.

Când are sens urmărirea markerilor după tratament

Scopul monitorizării periodice este identificarea unei recidive într-un moment în care există opțiuni terapeutice relevante. Utilitatea depinde de tipul cancerului. În cancerul colorectal, o recidivă hepatică limitată poate fi uneori operată cu intenție curativă, ceea ce justifică urmărirea CEA. În tumorile germinale testiculare, markerii ghidează direct deciziile de tratament. În alte boli, identificarea mai timpurie a unei creșteri biologice nu demonstrează automat prelungirea supraviețuirii, așa cum a arătat studiul OV05. Acesta este motivul pentru care protocoalele de urmărire diferă de la un cancer la altul.

Supradiagnostic, supratratament și iluzia unei supraviețuiri mai lungi

Supradiagnosticul apare atunci când screeningul identifică o boală care nu ar fi produs simptome sau deces în timpul vieții persoanei. Diagnosticul nu este fals, boala există. Identificarea ei nu aduce însă un beneficiu, dar expune pacientul la investigații, tratamente și efecte adverse.

Supradiagnostic și rezultat fals pozitiv nu sunt același lucru

Un rezultat fals pozitiv sugerează existența unei boli care, în realitate, nu este prezentă. Supradiagnosticul presupune identificarea unei boli reale, dar care nu ar fi devenit clinic relevantă. Primul se clarifică, de regulă, prin investigații suplimentare. Al doilea este mult mai greu de recunoscut, pentru că, la nivel individual, nu se poate ști dinainte care tumoră ar fi rămas inofensivă.

Supratratamentul

Supratratamentul înseamnă administrarea unui tratament mai intens sau mai extins decât este necesar pentru beneficiul clinic al pacientului. În cancerul de prostată, tratamentele radicale pot avea consecințe precum incontinența urinară sau disfuncția erectilă. Aceste riscuri se discută în contextul beneficiilor potențiale, iar supravegherea activă a fost dezvoltată tocmai pentru a reduce supratratamentul tumorilor cu risc mic.

Eroarea produsă de anticiparea diagnosticului

Un diagnostic mai precoce poate crește timpul dintre momentul diagnosticului și deces fără să schimbe momentul decesului. Fenomenul se numește lead-time bias, eroarea produsă de anticiparea diagnosticului.

Să presupunem că o persoană ar fi fost diagnosticată clinic la 65 de ani și ar fi murit la 70 de ani. Supraviețuirea măsurată de la diagnostic ar fi de cinci ani. Dacă un test descoperă aceeași boală la 60 de ani, dar tratamentul nu schimbă momentul decesului, supraviețuirea măsurată devine de zece ani. Statistic, pacientul pare să fi supraviețuit de două ori mai mult după diagnostic. În realitate, nu a trăit nicio zi în plus, ci a trăit cinci ani în plus știind că are cancer.

Eroarea produsă de durata fazei detectabile

Screeningul detectează disproporționat tumorile cu evoluție lentă, pentru că acestea rămân mai mult timp într-o fază detectabilă fără simptome. Tumorile agresive pot evolua rapid între două testări și sunt diagnosticate prin simptome. Fenomenul, numit length-time bias, face ca rezultatele persoanelor diagnosticate prin screening să pară mai favorabile, chiar dacă testarea nu reduce suficient mortalitatea.

Rezultatul care contează cu adevărat

Pentru programele de screening oncologic, reducerea mortalității prin cancerul vizat este rezultatul principal. În funcție de context, contează și mortalitatea generală, calitatea vieții, complicațiile investigațiilor și efectele adverse ale tratamentelor. Simpla creștere a numărului de cancere diagnosticate precoce nu este suficientă, iar UKCTOCS rămâne exemplul cel mai clar al acestei diferențe.

Panourile de markeri tumorali la cerere: aproape una din patru persoane sănătoase primește un rezultat anormal

Pachetele comerciale de markeri tumorali sunt uneori promovate ca metode de verificare generală a riscului oncologic. Asocierea mai multor teste cu specificitate imperfectă crește însă probabilitatea ca cel puțin unul să iasă pozitiv din motive non-maligne.

Calculul testării multiple

Să presupunem că fiecare dintre cinci teste independente are o specificitate de 95%. Probabilitatea ca toate cele cinci să fie negative la o persoană fără boală este de 0,95 × 0,95 × 0,95 × 0,95 × 0,95, adică aproximativ 77,4%. Probabilitatea ca cel puțin unul să fie fals pozitiv este, prin urmare, de aproximativ 22,6%.

Acesta este un exemplu matematic ipotetic. Markerii reali nu sunt neapărat independenți, iar specificitățile lor diferă. Principiul rămâne însă valabil: adăugarea de teste crește numărul rezultatelor anormale fără să îmbunătățească proporțional capacitatea de depistare a cancerului.

Cascada care urmează unui rezultat pozitiv

Un rezultat anormal deschide adesea un lanț de investigații: repetarea analizelor, ecografii, tomografii, rezonanțe magnetice, consultații și, uneori, proceduri invazive. Unele investigații sunt necesare și justificate. Atunci când testarea inițială nu avea o indicație clinică, persoana riscă să fie expusă la proceduri fără un beneficiu demonstrat. Experiența PLCO, în care peste o mie de femei au fost operate pentru rezultate care s-au dovedit fals pozitive, arată că aceste riscuri nu sunt teoretice.

Descoperirile incidentale

Investigațiile imagistice descoperă frecvent modificări fără legătură cu întrebarea inițială: noduli tiroidieni, chisturi renale, noduli pulmonari mici, formațiuni suprarenale. Unele sunt importante. Cele mai multe sunt benigne și nu ar fi produs niciodată simptome, dar necesită, odată descoperite, alte controale și uneori alte proceduri.

Costul psihologic

Un rezultat marcat cu roșu lângă denumirea „antigen tumoral” poate provoca anxietate intensă, iar persoana îl poate interpreta automat drept dovada unui cancer. Chiar și după excluderea unei malignități, îngrijorarea poate persista luni întregi. Acest cost nu este reflectat în prețul pachetului de analize.

Ce recomandă societățile medicale

Mai multe societăți medicale au inclus testarea nespecifică a markerilor tumorali în listele de investigații de evitat. Societatea Norvegiană de Biochimie Medicală, în cadrul campaniei internaționale Choosing Wisely, recomandă evitarea solicitării markerilor tumorali, în special CEA, CA 125, HE4, AFP și CA 19-9, atunci când nu există un cancer cunoscut, o suspiciune specifică a unui anumit tip de cancer sau o predispoziție subiacentă importantă. Ghidurile EGTM formulează aceeași limită pentru CEA în cancerul colorectal.

Screeningul oncologic cu beneficiu demonstrat și ce nu poate înlocui un marker

Prevenția oncologică eficientă nu presupune efectuarea tuturor analizelor posibile, ci utilizarea metodelor de screening care au demonstrat un raport favorabil între beneficii și riscuri, în populațiile potrivite.

Aceste metode nu sunt perfecte, dar au fost evaluate pentru capacitatea de a detecta boala și, în contexte definite, de a îmbunătăți rezultatele clinice.

De ce CEA nu înlocuiește screeningul colorectal

Un CEA normal nu exclude cancerul colorectal și nu detectează leziunile precanceroase. Colonoscopia permite identificarea și îndepărtarea polipilor adenomatoși înainte de transformarea lor malignă, iar testul fecal imunochimic identifică sângerări invizibile cu ochiul liber. Diferența este fundamentală: o proteină circulantă reflectă, în cel mai bun caz, prezența unui cancer deja format, în timp ce colonoscopia poate preveni apariția lui.

De ce CA 125 nu înlocuiește evaluarea ginecologică

Un CA 125 normal nu exclude o tumoră ovariană, iar o valoare crescută poate avea numeroase cauze benigne. Simptomele persistente și modificările ecografice se evaluează independent de rezultatul markerului.

Simptomele persistente schimbă întrebarea: de la screening la diagnostic

Faptul că markerii tumorali nu sunt recomandați pentru screeningul general nu înseamnă că simptomele pot fi ignorate. Prezența unor manifestări persistente schimbă natura întrebării medicale: nu mai discutăm despre screeningul unei persoane fără simptome, ci despre diagnostic, iar probabilitatea pretest crește.

• Balonarea abdominală persistentă, senzația de sațietate precoce, creșterea circumferinței abdominale sau durerea pelvină care durează câteva săptămâni pot necesita evaluare ginecologică.
• Sângerările digestive, modificările persistente ale tranzitului intestinal sau anemia feriprivă neexplicată pot necesita investigații gastroenterologice, de obicei colonoscopie.
• Icterul, scăderea involuntară în greutate și durerile abdominale persistente, mai ales cele care iradiază în spate, necesită evaluare medicală promptă.
• Simptomele urinare noi, prezența sângelui în urină sau durerile osoase persistente la un bărbat în vârstă pot necesita consult urologic.

Aceste manifestări au, în cele mai multe cazuri, cauze benigne. Ele justifică însă un consult, nu un panou de analize făcut din proprie inițiativă.

Este util să faceți markerii tumorali înaintea consultului?

De cele mai multe ori, nu. Alegerea investigațiilor depinde de simptom, de examenul clinic și de probabilitățile diagnostice estimate de medic. Uneori, o ecografie, o endoscopie sau o analiză de sânge obișnuită, precum hemoleucograma sau testele hepatice, este mult mai relevantă decât dozarea unui marker. Un marker crescut obținut înaintea consultului nu scurtează drumul spre diagnostic, iar unul normal poate, dimpotrivă, să întârzie consultul.

Markerii tumorali în sarcină

Sarcina modifică fiziologic concentrațiile mai multor markeri. AFP crește în mod normal în sângele mamei, pentru că provine din organismul fătului, iar valorile ei au o interpretare specifică obstetricală. CA 125 poate prezenta creșteri, mai ales în primul trimestru, prin contribuția deciduei și a membranelor fetale. Beta-hCG, folosit ca marker tumoral în tumorile germinale și în boala trofoblastică gestațională, este în același timp hormonul care confirmă sarcina.

Prin urmare, intervalele și algoritmii utilizați la adulții care nu sunt însărcinați nu se aplică automat în sarcină. În cazul unei suspiciuni oncologice în timpul sarcinii, evaluarea se coordonează de specialiști cu experiență, care iau în considerare atât siguranța mamei, cât și pe cea a fătului, și care preferă, de regulă, metodele imagistice fără radiații.

Istoric familial de cancer: consilierea genetică înaintea markerilor

Un istoric familial important modifică riscul individual, dar această modificare nu justifică automat un panou de markeri tumorali. În anumite familii, riscul crescut se explică prin sindroame ereditare de predispoziție la cancer, cum sunt variantele patogene ale genelor BRCA1 și BRCA2 sau sindromul Lynch. În aceste situații, evaluarea genetică și programele de supraveghere adaptate riscului sunt mult mai utile decât determinările nespecifice ale markerilor circulanți.

Ce înseamnă risc familial crescut

Contează tipurile de cancer, numărul rudelor afectate, gradul de rudenie și vârsta la diagnostic. Mai multe rude de gradul întâi cu același tip de cancer, cancere apărute la vârste tinere sau asocieri specifice, de exemplu cancer de sân și cancer ovarian în aceeași familie, pot sugera o predispoziție ereditară. Interpretarea istoricului familial necesită o evaluare medicală, iar consilierea genetică oferă informații pe care niciun marker tumoral nu le poate da.

CA 125 nu este o soluție suficientă pentru femeile cu risc genetic crescut

La persoanele cu predispoziții genetice importante, managementul riscului poate include consiliere genetică, strategii individualizate de supraveghere și măsuri preventive specifice, inclusiv intervenții chirurgicale de reducere a riscului, discutate cu specialistul. CA 125 și ecografia transvaginală nu au demonstrat o reducere a mortalității echivalentă cu cea a măsurilor preventive cu eficacitate dovedită în grupurile cu risc foarte înalt și nu pot fi prezentate drept substitut al acestora.

Biomarkerii moleculari ai tumorii: o altă familie de teste

Oncologia modernă utilizează numeroși biomarkeri moleculari. Unele tumori prezintă mutații sau modificări ale expresiei unor proteine care influențează alegerea tratamentului. În cancerul pulmonar sunt evaluate, de exemplu, mutațiile genei EGFR sau rearanjamentele genei ALK. În cancerul colorectal metastatic se analizează mutațiile genelor KRAS, NRAS și BRAF, care indică dacă anumite terapii țintite au șanse de răspuns. În cancerul mamar se determină receptorii hormonali și proteina HER2.

Acești biomarkeri au un rol predictiv și se determină la persoane cu un cancer deja diagnosticat, pentru a alege tratamentul. Utilizarea lor este complet diferită de folosirea CEA sau a CA 19-9 pentru căutarea unui cancer necunoscut într-o populație sănătoasă.

Biomarker predictiv, prognostic și de monitorizare

Un biomarker predictiv oferă informații despre probabilitatea ca un pacient să beneficieze de un anumit tratament. Un biomarker prognostic oferă informații despre evoluția probabilă a bolii, independent de un tratament specific. Un biomarker de monitorizare este utilizat pentru urmărirea modificărilor bolii sau a răspunsului terapeutic. Aceste funcții se pot suprapune: CA 19-9 are, de exemplu, atât valoare prognostică, cât și de monitorizare în cancerul pancreatic, dar nu are valoare de screening.

Testele multicancer din sânge: promisiunea și întrebările încă deschise

Cercetarea oncologică investighează teste care identifică ADN tumoral circulant sau alte semnale moleculare în sânge. Unele sunt deja folosite în contexte oncologice precise, de exemplu pentru identificarea unor mutații la pacienți cu cancer avansat la care biopsia este dificilă. Altele sunt investigate pentru depistarea simultană a mai multor tipuri de cancer la persoane fără simptome și sunt cunoscute ca teste de detectare multicancer.

Ce a arătat studiul PATHFINDER

Studiul prospectiv PATHFINDER, publicat în 2023 în The Lancet, a evaluat un astfel de test, bazat pe analiza tiparelor de metilare a ADN-ului circulant, la 6.621 de adulți de peste 50 de ani fără semne de cancer. Testul a detectat un semnal de cancer la 92 de persoane, adică la aproximativ 1,4% dintre participanți. Dintre acestea, 35 au primit un diagnostic de cancer, ceea ce corespunde unei valori predictive pozitive de aproximativ 38%. Timpul median până la clarificarea diagnosticului a fost de 79 de zile, mai lung la persoanele cu rezultat fals pozitiv, la care evaluarea a durat în mediană 162 de zile. Autorii au concluzionat că studiul susține fezabilitatea acestei abordări și subliniază necesitatea unor cercetări suplimentare privind utilitatea clinică a testului.

Sunt echivalente cu panourile clasice de markeri?

Nu. Testele multicancer utilizează tehnologii și semnale biologice diferite și au, în general, o specificitate mult mai mare decât markerii circulanți clasici. Se confruntă însă cu aceeași întrebare fundamentală: detectarea mai timpurie a mai multor cancere reduce mortalitatea și produce un beneficiu net, după ce sunt luate în calcul rezultatele fals pozitive, investigațiile suplimentare și supradiagnosticul?

Ce trebuie demonstrat înainte de utilizarea pe scară largă

Nu este suficient ca testul să identifice unele cancere. Trebuie evaluate sensibilitatea pentru stadiile incipiente, specificitatea, valoarea predictivă pozitivă, precizia cu care indică organul de origine, investigațiile necesare după un rezultat pozitiv și consecințele rezultatelor fals pozitive. Mai ales, trebuie demonstrat, în studii randomizate, că utilizarea testului reduce mortalitatea prin cancer. Tehnologia mai avansată nu elimină necesitatea validării, iar primul mare studiu randomizat a arătat cât de exigentă este această probă.

Ce a arătat studiul randomizat NHS-Galleri

Studiul NHS-Galleri, desfășurat în Anglia împreună cu serviciul național de sănătate, a fost conceput tocmai pentru a testa dacă un test multicancer bazat pe metilarea ADN-ului circulant reduce numărul cancerelor descoperite în stadii avansate. Au fost incluși 142.250 de adulți cu vârste între 50 și 77 de ani, repartizați aleatoriu între testarea anuală, timp de trei ani, și îngrijirea obișnuită, fără test.

Rezultatele complete, publicate în septembrie 2026 în New England Journal of Medicine, au arătat că obiectivul principal nu a fost atins. Incidența cancerelor în stadiile III și IV, pentru cele 12 tipuri de cancer prespecificate, nu a scăzut semnificativ în grupul testat, cu un raport al ratelor de incidență de 1,03. Cancerele în stadiul IV au fost ceva mai puține în grupul testat, cu un raport de 0,86, un rezultat pe care autorii îl consideră un semnal care necesită confirmare, nu o dovadă de beneficiu.

Performanța testului a confirmat avantajele și limitele tehnologiei. Specificitatea a fost foarte mare, de 99,55%, mult peste cea a markerilor tumorali clasici, iar valoarea predictivă pozitivă a ajuns la aproximativ 52%. Sensibilitatea a fost însă modestă: testul a detectat aproximativ 30,7% din toate cancerele apărute și 54,7% dintre cele 12 tipuri prespecificate.

Rezultatul nu închide subiectul, dar plasează testele multicancer exact în poziția descrisă de acest articol pentru markerii clasici: un test care găsește cancere nu demonstrează, prin aceasta, că schimbă evoluția bolii la nivelul unei populații. Pentru persoanele fără simptome, metodele de screening validate rămân cele cu beneficiu demonstrat, iar testele multicancer rămân, deocamdată, un domeniu de cercetare.

Când sunt indicați și cine interpretează markerii tumorali

Indicațiile se stabilesc în funcție de situația clinică. Un medic poate solicita un marker atunci când există un cancer confirmat și rezultatul contribuie la monitorizare. Markerul poate fi util în evaluarea unei formațiuni suspecte, împreună cu alte investigații. Poate fi inclus în protocoale de supraveghere pentru anumite grupuri cu risc crescut, cum este AFP asociată ecografiei la pacienții cu ciroză. PSA poate fi discutat în contextul screeningului individualizat pentru cancerul de prostată. Solicitarea unui panou extins de markeri la o persoană fără simptome și fără indicație specifică nu reprezintă însă o strategie validată de prevenție oncologică.

Interpretarea depinde de scopul testării:

• medicul oncolog utilizează markerii pentru monitorizarea unui cancer cunoscut;
• medicul ginecolog sau ginecologul oncolog integrează CA 125 în evaluarea unei mase anexiale;
• gastroenterologul, hepatologul sau oncologul interpretează AFP și CA 19-9 în contextul bolilor hepatice și pancreatobiliare;
• urologul evaluează PSA în raport cu vârsta, riscul individual și investigațiile prostatice;
• medicul de familie contribuie la evaluarea inițială, la orientarea către specialitate și la explicarea semnificației unui rezultat.

Important este ca markerul să fie interpretat de un profesionist care cunoaște întrebarea clinică pentru care a fost solicitat.

Ați făcut deja un panou de markeri tumorali: pașii rezonabili

Primul pas este evitarea concluziilor automate, în ambele direcții.

Dacă toate rezultatele sunt normale, acestea nu înlocuiesc programele de screening recomandate pentru vârsta și riscul dumneavoastră. Colonoscopia, mamografia, testarea HPV sau discuția despre PSA rămân la fel de relevante ca înaintea analizelor.

Dacă unul dintre markeri este crescut, rezultatul se discută cu un medic, de preferat medicul de familie sau medicul specialist potrivit markerului respectiv. Interpretarea depinde de valoare, de unitatea de măsură, de metoda laboratorului, de simptome, de medicație, de suplimente și de istoricul medical. Este util să aduceți la consult buletinul complet, cu intervalele de referință, și orice rezultate anterioare ale aceluiași marker.

Uneori este indicată repetarea analizei după câteva săptămâni, în același laborator. Alteori, investigarea unei cauze benigne probabile sau o examinare specifică. Nu este recomandată repetarea frecventă a tuturor markerilor fără un plan medical și nici efectuarea automată a unei tomografii a întregului corp doar pentru că o valoare a depășit ușor intervalul de referință.

Sfaturi Healthwise

Nu solicitați markeri tumorali ca înlocuitor al screeningului oncologic validat. CEA, CA 125 și CA 19-9 nu sunt teste generale pentru depistarea cancerului la persoane sănătoase, iar un rezultat normal nu ține locul colonoscopiei, mamografiei sau testării HPV.

Nu interpretați un rezultat crescut drept diagnostic de cancer. Inflamațiile, afecțiunile hepatice, obstrucția biliară, modificările hormonale, fumatul și interferențele de laborator pot influența valorile.

Nu considerați un rezultat normal o garanție. Markerii pot rămâne normali chiar în prezența unei tumori, mai ales în stadiile incipiente sau la persoanele care nu produc markerul respectiv.

Discutați screeningul PSA înainte de recoltare. Este util să cunoașteți atât beneficiul posibil asupra mortalității, cât și riscurile de biopsii, supradiagnostic și supratratament, precum și existența supravegherii active.

Nu folosiți CA 125 pentru verificări periodice fără indicație. Studiile de screening populațional nu au demonstrat reducerea mortalității prin cancer ovarian, iar rezultatele fals pozitive au dus la intervenții chirurgicale inutile.

Nu folosiți CA 19-9 ca test preventiv pentru cancerul pancreatic. Markerul crește frecvent în afecțiuni biliare benigne și poate rămâne normal în cancer.

Respectați supravegherea recomandată dacă aveți ciroză sau hepatită B cronică. În aceste situații, ecografia la șase luni, asociată cu AFP, are un rol definit în protocoalele hepatologice.

Spuneți medicului și laboratorului ce suplimente luați. Biotina din suplimentele pentru păr, piele și unghii poate modifica rezultatele unor teste imunologice.

Dacă aveți un cancer diagnosticat, urmăriți markerii conform planului oncologic. Evoluția în timp, în același laborator, este mai informativă decât o valoare izolată.

Nu modificați tratamentul pe baza unui singur rezultat. Markerii se interpretează împreună cu imagistica, simptomele și evaluarea medicului.

Nu amânați consultul din cauza unui marker normal. Simptomele persistente au prioritate față de orice buletin de laborator.

Alegeți prevenția bazată pe dovezi. Programele validate de screening, controlul factorilor de risc, consilierea genetică atunci când istoricul familial o justifică și evaluarea simptomelor persistente oferă informații mai relevante decât panourile nespecifice de markeri tumorali.

Concluzie Healthwise

Markerii tumorali au un rol important în oncologie. Ei contribuie la evaluarea unei suspiciuni, la estimarea prognosticului, la monitorizarea răspunsului la tratament și la identificarea unei posibile recidive. Utilitatea lor depinde însă de întrebarea clinică și de probabilitatea bolii la persoana testată. CEA este valoros în urmărirea unui cancer colorectal, fără să fie un test potrivit pentru screeningul colorectal. CA 125 contribuie la monitorizarea cancerului ovarian, fără să fi demonstrat, ca metodă de screening populațional, reducerea mortalității. CA 19-9 oferă informații despre evoluția unui cancer pancreatic, fără să poată identifica fiabil boala la persoane sănătoase. AFP are un rol în supravegherea carcinomului hepatocelular la grupuri cu risc crescut, fără să fie un test universal pentru cancerul hepatic.

PSA arată că nu toate situațiile se reduc la o regulă simplă: screeningul poate preveni decese prin cancer de prostată, dar poate produce și diagnostice și tratamente care nu ar fi fost necesare. Diferența o face strategia, nu testul în sine. Lecția comună tuturor markerilor este că un rezultat de laborator nu poate fi separat de biologia moleculei măsurate, de probabilitatea bolii și de consecințele deciziilor care urmează.

Un marker tumoral crescut nu înseamnă cancer. Un marker tumoral normal nu exclude cancerul. O analiză efectuată fără o întrebare medicală clară produce, de cele mai multe ori, mai multă incertitudine decât informație utilă. Prevenția oncologică nu înseamnă căutarea oricărei proteine asociate cu o tumoră, ci folosirea investigațiilor care au demonstrat că îmbunătățesc sănătatea și supraviețuirea, la persoanele pentru care beneficiul este real.

Referințe științifice

Menon U, Gentry-Maharaj A, Burnell M, et al. Ovarian cancer population screening and mortality after long-term follow-up in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial. The Lancet. 2021;397(10290):2182–2193. doi:10.1016/S0140-6736(21)00731-5
Susține datele despre cele peste 202.000 de participante, urmărirea mediană de 16,3 ani, creșterea diagnosticelor în stadiile I–II și absența reducerii mortalității prin cancer ovarian.

Jacobs IJ, Menon U, Ryan A, et al. Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial. The Lancet. 2016;387(10022):945–956. doi:10.1016/S0140-6736(15)01224-6
Descrie organizarea UKCTOCS și algoritmul de interpretare a modificărilor CA 125 în timp din grupul de screening multimodal.

Buys SS, Partridge E, Black A, et al. Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial. JAMA. 2011;305(22):2295–2303. doi:10.1001/jama.2011.766
Susține absența reducerii mortalității prin screeningul cu CA 125 și ecografie, precum și cifrele privind rezultatele fals pozitive, intervențiile chirurgicale și complicațiile serioase.

Rustin GJS, van der Burg MEL, Griffin CL, et al. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial. The Lancet. 2010;376(9747):1155–1163. doi:10.1016/S0140-6736(10)61268-8
Susține afirmația că începerea tratamentului recidivei pe baza creșterii CA 125 nu a prelungit supraviețuirea (25,7 față de 27,1 luni).

Roobol MJ, de Vos II, Månsson M, et al. European Study of Prostate Cancer Screening — 23-Year Follow-up. New England Journal of Medicine. 2025;393(17):1669–1680. doi:10.1056/NEJMoa2503223
Susține reducerea relativă de 13% a mortalității prin cancer de prostată, reducerea absolută de 0,22 puncte procentuale și valorile de 456 de bărbați invitați și 12 diagnostice pentru un deces evitat.

Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL III, et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. New England Journal of Medicine. 2009;360(13):1310–1319. doi:10.1056/NEJMoa0810696
Susține rezultatele componentei de prostată a studiului PLCO și ratele de testare PSA din grupul de control.

Pinsky PF, Blacka A, Kramer BS, Miller A, Prorok PC, Berg C. Assessing contamination and compliance in the prostate component of the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial. Clinical Trials. 2010;7(4):303–311. doi:10.1177/1740774510374091
Susține descrierea contaminării substanțiale a grupului de control din PLCO.

Gulati R, Tsodikov A, Wever EM, et al. The impact of PLCO control arm contamination on perceived PSA screening efficacy. Cancer Causes & Control. 2012;23(6):827–835. PMID: 22488488
Susține modelarea care arată cum contaminarea a redus capacitatea PLCO de a detecta un beneficiu al screeningului PSA.

US Preventive Services Task Force. Screening for prostate cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2018;319(18):1901–1913. doi:10.1001/jama.2018.3710
Susține recomandarea de decizie individuală pentru bărbații între 55 și 69 de ani și recomandarea împotriva screeningului de rutină după 70 de ani.

Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):1922–1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466
Susține recomandarea de supraveghere prin ecografie și AFP la aproximativ șase luni la pacienții cu risc crescut de carcinom hepatocelular.

Duffy MJ, Lamerz R, Haglund C, et al. Tumor markers in colorectal cancer, gastric cancer and gastrointestinal stromal cancers: European Group on Tumor Markers 2014 guidelines update. International Journal of Cancer. 2014;134(11):2513–2522. doi:10.1002/ijc.28384
Susține rolul CEA în prognosticul și urmărirea cancerului colorectal și faptul că nu este recomandat pentru screening sau diagnostic inițial.

Duffy MJ. Tumor markers in clinical practice: a review focusing on common solid cancers. Medical Principles and Practice. 2013;22(1):4–11. doi:10.1159/000338393
Susține principiile generale de utilizare a markerilor tumorali circulanți și limitele lor în screening.

Ballehaninna UK, Chamberlain RS. The clinical utility of serum CA 19-9 in the diagnosis, prognosis and management of pancreatic adenocarcinoma: an evidence based appraisal. Journal of Gastrointestinal Oncology. 2012;3(2):105–119. doi:10.3978/j.issn.2078-6891.2011.021
Susține sensibilitatea și specificitatea CA 19-9, valoarea predictivă pozitivă de 0,9% la 70.940 de persoane asimptomatice, statusul Lewis negativ și creșterile din icterul obstructiv.

Schrag D, Beer TM, McDonnell CH III, et al. Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study. The Lancet. 2023;402(10409):1251–1260. doi:10.1016/S0140-6736(23)01700-2
Susține datele despre testul multicancer: 6.621 de participanți, semnal de cancer la 92 de persoane, valoarea predictivă pozitivă de aproximativ 38% și timpii până la clarificarea diagnosticului.

Gold P, Freedman SO. Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system. Journal of Experimental Medicine. 1965;121(3):439–462.
Susține datele istorice despre descoperirea CEA la Montreal, în 1965.

Bast RC Jr, Feeney M, Lazarus H, Nadler LM, Colvin RB, Knapp RC. Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma. Journal of Clinical Investigation. 1981;68(5):1331–1337.
Susține descrierea anticorpului OC125, de la care provine denumirea CA 125.

Koprowski H, Steplewski Z, Mitchell K, Herlyn M, Herlyn D, Fuhrer P. Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies. Somatic Cell Genetics. 1979;5(6):957–971.
Susține originea anticorpului care recunoaște antigenul CA 19-9 dintr-o linie celulară de cancer colorectal.

Wang MC, Valenzuela LA, Murphy GP, Chu TM. Purification of a human prostate specific antigen. Investigative Urology. 1979;17(2):159–163.
Susține purificarea antigenului specific prostatic în 1979.

Primrose JN, Perera R, Gray A, et al. Effect of 3 to 5 years of scheduled CEA and CT follow-up to detect recurrence of colorectal cancer: the FACS randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(3):263–270.
Susține proporțiile recidivelor operate cu intenție curativă și mortalitatea pe grupuri în urmărirea prin CEA și tomografie.

Jacobs I, Oram D, Fairbanks J, Turner J, Frost C, Grudzinskas JG. A risk of malignancy index incorporating CA 125, ultrasound and menopausal status for the accurate preoperative diagnosis of ovarian cancer. British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 1990;97(10):922–929. PMID: 2223684
Susține construcția indicelui de risc de malignitate din scorul ecografic, statusul menopauzal și CA 125.

Van Calster B, Van Hoorde K, Valentin L, et al. Evaluating the risk of ovarian cancer before surgery using the ADNEX model to differentiate between benign, borderline, early and advanced stage invasive, and secondary metastatic tumours. BMJ. 2014;349:g5920. doi:10.1136/bmj.g5920
Susține descrierea modelului IOTA ADNEX și a celor cinci categorii de risc estimate.

Rustin GJS, Vergote I, Eisenhauer E, et al. Definitions for response and progression in ovarian cancer clinical trials incorporating RECIST 1.1 and CA 125 agreed by the Gynecological Cancer Intergroup (GCIG). International Journal of Gynecological Cancer. 2011;21(2):419–423.
Susține definiția progresiei biochimice prin dublarea CA 125 și necesitatea confirmării.

Hugosson J, Månsson M, Wallström J, et al. Prostate-cancer screening with PSA and MRI followed by targeted biopsy only. New England Journal of Medicine. 2022;387(23):2126–2137. doi:10.1056/NEJMoa2209454
Susține datele GÖTEBORG-2 privind reducerea la jumătate a cancerelor nesemnificative clinic prin biopsia țintită.

Roach M III, Hanks G, Thames H Jr, et al. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2006;65(4):965–974.
Susține definiția recidivei biochimice după radioterapie prin creșterea PSA cu 2 ng/mL peste nadir.

Sturgeon CM, Viljoen A. Analytical error and interference in immunoassay: minimizing risk. Annals of Clinical Biochemistry. 2011;48(5):418–432.
Susține descrierea interferențelor analitice în testele imunologice, inclusiv a efectului de cârlig.

Johnson PJ, Pirrie SJ, Cox TF, et al. The detection of hepatocellular carcinoma using a prospectively developed and validated model based on serological biomarkers. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2014;23(1):144–153. doi:10.1158/1055-9965.EPI-13-0870
Susține construcția scorului GALAD din sex, vârstă, AFP, AFP-L3 și PIVKA-II.

Sasieni P, Johnson P, Swanton C, et al. Studiul randomizat NHS-Galleri. New England Journal of Medicine. Publicat online pe 22 septembrie 2026.
Susține rezultatele NHS-Galleri: obiectivul principal neatins, specificitatea de 99,55%, sensibilitatea și valoarea predictivă pozitivă.

National Cancer Institute. Tumor Markers. Fact sheet. https://www.cancer.gov/about-cancer/diagnosis-staging/diagnosis/tumor-markers-fact-sheet
Susține definiția markerilor tumorali, cauzele benigne de creștere și limitele utilizării lor pentru screening.

European Association of Urology. EAU Guidelines on Prostate Cancer. https://uroweb.org/guidelines/prostate-cancer
Susține abordarea adaptată riscului în depistarea precoce și rolul rezonanței magnetice înaintea biopsiei.

Material educațional Healthwise. Informațiile nu înlocuiesc consultația medicală, evaluarea oncologică sau recomandările individualizate de screening. Un rezultat crescut nu stabilește diagnosticul de cancer, iar un rezultat normal nu exclude malignitatea. În cazul simptomelor persistente, al unei suspiciuni clinice sau al unui istoric familial relevant, solicitați evaluare medicală.